高血压性心脏病患者血清血小板反应蛋白1、尿素氮水平及其与预后相关性

侯培培，于倩，矫妮，孟锦，栾波

高血压是一种中老年人群多发疾病，患者多存在左心室舒张功能障碍等不同程度心脏损伤，可明显增加心力衰竭等心血管疾病的发生风险，严重影响患者生活质量和生命安全[1]。高血压性心脏病是心力衰竭的主要类型之一，近年来高血压性心脏病治疗研究较多，但关于患者预后评估相关研究较少，因此还需深入探究高血压性心脏病预后影响因子变化，以更精确评估患者预后[2]。有研究发现，高血压肾病患者血清血小板反应蛋白1(TSP-1)表达水平明显上调，与高血压引起的肾脏纤维化进展有关[3]。冠状动脉狭窄患者血清中TSP-1高表达，可能通过调节炎性因子表达促进冠状动脉病变程度加重[4]。血尿素氮(BUN)也在高血压肾病中被证实表达上调，可能反映高血压引起的肾损伤程度[5]。急性失代偿性心力衰竭患者入院时高BUN水平与患者预后病死率升高有关[6]。现分析高血压性心脏病患者血清TSP-1、BUN水平及其与高血压性心脏病患者预后的关系，以期为临床准确评估患者预后提供一定帮助，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年9月—2019年9月辽宁省人民医院/中国医科大学人民医院心内科收治的原发性高血压患者218例作为研究对象，男110例，女108例，年龄47～72(61.89±8.46)岁。根据患者是否合并心脏病分为高血压性心脏病组(高心组)113例，高血压组105例。另选取同期在医院体检的健康者100例作为健康对照组，男 53例，女47例，年龄46～73(62.01±8.37)岁。3组性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高心组和高血压组病程、高血压家族史、合并糖尿病、既往治疗史比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①根据心脏彩色超声和“中国高血压防治指南”[7]，确诊为原发性高血压和高血压性心脏病；②根据心功能分级[8]，均为Ⅱ～Ⅲ级患者；③临床资料完整。(2)排除标准：①合并动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、肺源性心脏病者；②合并严重肝、肾功能不全者；③合并自身免疫性疾病及恶性肿瘤者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平检测：受试者分别于入院和体检时清晨空腹采集外周静脉血5 ml，分离血清后于-80℃保存。采用酶联免疫吸附法检测血清TSP-1、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平，试剂盒购自英国Biorbyt公司；采用免疫透射比浊法检测血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒购自德国Qiagen公司，均严格按照试剂盒说明书进行操作；采用全自动生化分析仪(型号 7600，日本HITACHI公司)检测血清BUN水平。

1.3.2 心功能测定：使用EPIQ7C型多普勒超声诊断仪(荷兰飞利浦公司)进行心功能指标测定，探头频率为2.0～4.0 MHz,测量各受试者左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、舒张期室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、二尖瓣快速充盈期与心房收缩期血流速度比值(E/A)。

1.3.3 随访：治疗后随访患者6个月，观察并记录患者不良心血管事件(心源性死亡、非致命性心肌梗死、心力衰竭、心绞痛等)[9]发生情况。根据是否发生不良心血管事件将患者分为预后不良亚组52例和预后良好亚组61例。

2 结 果

2.1 3组血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP比较 血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比较，健康对照组<高血压组<高心组患者(P<0.05)，但高血压组与健康对照组NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.01)，见表2。

2.2 3组心功能指标水平比较 3组IVST、LVPWT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；LVEDD水平比较，健康对照组<高血压组<高心组(P均<0.01)，LVEF、E/A值比较，健康对照组>高血压组>高心组，差异有统计学意义(P均<0.01)；高心组患者LVESD高于高血压组和健康对照组(P<0.01)，但高血压组与健康对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1 3组受试者临床资料比较

表2 3组受试者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比较

表3 3组受试者心功能指标水平比较

2.3 2亚组血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP 水平比较 预后不良亚组高血压性心脏病患者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP高于预后良好亚组(P<0.01)，见表4。

2.4 2亚组心功能指标水平比较 预后不良亚组LVEDD、LVESD水平明显高于预后良好亚组，LVEF、E/A值明显低于预后良好亚组(P<0.01)，2组IVST、LVPWT比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.5 血清TSP-1、BUN水平与hs-CRP、NT-proBNP及心功能指标相关性 高血压性心脏病患者血清TSP-1、BUN水平均与NT-proBNP、LVEDD呈正相关，与LVEF、E/A值呈负相关(P<0.01)，均与hs-CRP、 LVESD 、IVST、 LVPWT无相关性(P>0.05)，见表6。

2.6 高血压性心脏病患者不良预后的影响因素分析 以高血压性心脏病患者是否发生不良预后为因变量(发生=1，未发生=0)，以表6中差异有统计学意义(P<0.01)的指标为自变量建立Logistic回归模型，高hs-CRP水平、高NT-proBNP水平、高LVEDD、高TSP-1水平、高BUN水平是影响高血压性心脏病患者不良预后发生的危险因素，高LVEF、E/A值是影响高血压性心脏病患者不良预后发生的保护因素(P<0.05)，见表7。

2.7 血清TSP-1、BUN水平预测高血压性心脏病患者不良预后发生的价值 血清TSP-1水平对高血压性心脏病患者不良预后发生预测的曲线下面积为0.764，截断值为59.19 ng/ml，敏感度为78.80%，特异度为78.80%；血清BUN水平对高血压性心脏病患者不良预后发生预测的曲线下面积为0.750，截断值10.98 mmol/L，敏感度为73.10%，特异度为80.30%。血清TSP-1、BUN水平联合预测高血压性心脏病患者不良预后发生的曲线下面积为0.857，敏感度为92.30%，特异度为76.50%，见图1。

表7 影响高血压性心脏病患者不良预后发生的因素分析

3 讨 论

高血压患者血压尤其是收缩压升高会引起心室壁压力负荷增加，导致左心室肥厚和扩张，与心肌细胞代谢异常密切相关[10-12]。心肌细胞异常凋亡或增殖引起的心肌肥大、心肌纤维化和心肌微循环改变等均是高血压性心脏病发生的主要原因[13-14]。本研究结果显示，高血压组、高心组患者LVEDD、LVESD水平均有不同程度升高，LVEF、E/A值均有不同程度降低，表明高血压患者存在一定的心功能损伤，心功能损伤加重到一定程度将引发心脏病。

表4 2亚组患者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比较

表5 2亚组患者心功能指标比较

表6 高血压性心脏病患者血清TSP-1、BUN水平与hs-CRP、NT-proBNP及心功能指标相关性分析

图1 血清TSP-1、BUN水平对高血压性心脏病患者不良预后

TSP-1基因位于人染色体15q15上，全长约16 kb，具有调控血小板聚集、细胞黏附、内皮细胞凋亡、血管生成等功能。研究发现，新生血管受到抑制与高血压发生有关，而TSP-1表达上调时也被证实可抑制血管生成[15-16]。有研究表明，TSP-1在诱导巨噬细胞凋亡中发挥重要作用，巨噬细胞凋亡可促进心室重构、心律失常等心脏损伤的发生[17-18]。表明TSP-1在高血压及心脏损伤发生中均有调节作用。本研究结果显示，高心组患者血清TSP-1水平明显升高，且高于高血压组，提示TSP-1水平上调预示高血压及高血压性心脏病的发生，TSP-1上调可能通过抑制新生血管生成和诱导巨噬细胞凋亡发挥其诱导高血压及高血压性心脏病发生作用。有研究发现，心肌梗死患者血清中TSP-1高表达，可能通过影响心肌纤维化促进心肌梗死进展[19-21]。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血浆TSP-1水平升高，可能与间歇性缺氧诱导的心肌成纤维细胞活化有关[22-24]。本研究结果显示，高血压性心脏病患者血清TSP-1水平与NT-proBNP、LVEDD、LVEF、E/A值的变化均有一定程度相关性，提示TSP-1也可能通过影响心肌成纤维细胞活化和心肌纤维化进展，促进高血压性心脏病发生发展。

BUN是临床反映肾小球滤过功能的常用指标。杨建宝等[25]研究发现，高血压肾病患者血清BUN水平明显高于健康者，预示患者肾功能代偿能力下降。另有研究表明，肾功能损伤患者的肾损伤程度与冠状动脉病变程度呈正相关，肾功能不全可能通过上调炎性反应、氧化应激反应等影响血管内皮损伤发生，并促进冠状动脉粥样硬化进展[26-29]。本研究结果显示，高血压及高心组患者血清BUN水平均明显升高，且高心组患者血清BUN水平与NT-proBNP、LVEDD、LVEF、E/A值等心功能损伤指标及标志物有一定相关性，提示血清BUN高表达可能与高血压及高血压性心脏病发生有关，BUN可能通过反映高血压患者肾功能损伤间接预示患者心功能损伤程度及高血压性心脏病发生[30]。

进一步研究发现，预后不良亚组高血压性心脏病患者血清TSP-1、BUN水平明显高于预后良好亚组，LVEF、E/A值明显低于预后良好亚组，且高TSP-1水平、高BUN水平是影响不良预后发生的危险因素，提示血清TSP-1、BUN水平升高可能预示高血压性心脏病患者死亡等不良预后，TSP-1、BUN高水平表明患者心肌损伤和肾损伤程度增加和病情加重，因此可反映高血压性心脏病患者不良预后发生。本研究通过ROC曲线分析可知，血清TSP-1、BUN水平联合预测高血压性心脏病患者不良预后发生的曲线下面积为0.857，敏感度为92.30%，特异度为76.50%，提示二者对高血压性心脏病患者不良预后发生具有一定预测价值。

综上所述，高血压性心脏病患者血清TSP-1、BUN水平明显上调，与患者不良预后发生密切相关，可能作为评估高血压性心脏病患者预后的标志物，但如何应用于临床，还需进一步纳入样本进行验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

侯培培：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；于倩：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；矫妮：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；孟锦：进行统计学分析；栾波：课题设计，论文撰写