山莨菪碱联合碘解磷定对急性有机磷农药中毒患者乳酸、NF-κB及内皮功能的影响

玛依拉·阿扎提，肖克来提·霍加合买提，彭鹏，高冉冉

研究显示，我国每年农药中毒大约有500万人，病死率高达40%，口服农药自杀者占10%左右[1-2]。急性有机磷农药中毒患者还会出现一定程度的组织灌注异常和氧耗与氧供失衡，乳酸作为细胞无氧代谢的标志物，可以用来评定患者组织灌注及氧代谢状态[3]。目前临床上多采用磷酸三酯酶、丁酰胆碱酯酶、洗胃取出污染源、肟类药物及抗胆碱类药物进行治疗，可以对急性中毒患者病情进行有效控制，但容易出现诸多不良反应，造成患者的二次损伤[4-5]。现观察山莨菪碱联合碘解磷定对急性有机磷农药中毒患者乳酸、核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-κB)及内皮功能指标的影响，为临床急救提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年2月—2017年3月新疆医科大学第一附属医院急救·创伤中心急诊内科收治的急性有机磷农药中毒患者128例作为研究对象，以随机数字表法分为对照组和观察组各64例。2组患者在性别、年龄、服毒至就诊时间、中毒程度及中毒原因等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①所有患者均符合《急诊医学》中关于急性有机磷农药中毒的诊断标准[6]；②临床资料完整。(2)排除标准：①合并心、肝、肾慢性并发症者；②合并循环、呼吸功能衰竭者；③中毒至就诊时间大于8 h者；④合并糖尿病、高血压等疾病者；⑤近期存在使用免疫抑制剂、输血、感染等对免疫功能、炎性因子水平产生影响的治疗者；⑥妊娠、哺乳期患者；⑦依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法 2组患者均给予常规治疗：建立多条静脉通道补液促进毒物排泄，彻底清洗胃部，硫酸镁导泻处理，维持患者呼吸道通畅及循环功能正常，呼吸衰竭者给予呼吸机支持治疗，保持机体电解质酸碱平衡等内科综合治疗。对照组患者予碘解磷定注射液(信合援生制药股份有限公司生产)2 g+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，每12 h给药1次，依据血清胆碱酯酶水平、临床表现逐渐减量至停药；硫酸阿托品注射液(天津金耀药业有限公司生产)0.5 mg静脉推注或泵入；同时给予血液灌流清除血液毒物(最初24 h内每8 h给予血液灌流1次，次日24 h内每12 h血液灌流1次，第3天24 h内给予血液灌流1次)；并严密观察患者肝肾功能，如有肾功能衰竭及无尿等情况时需给予肾功能替代治疗(CRRT)。观察组患者在常规治疗基础上给予山莨菪碱联合碘解磷定治疗：碘解磷定用药同对照组患者，中毒24 h内给予盐酸消旋山莨菪碱(遂成药业股份有限公司生产)200～300 mg静脉推注治疗，根据患者病情变化给予阿托品，24 h以后停用阿托品，相关药物用量减半；之后当患者血清胆碱酯酶水平恢复至正常值50%时，给予盐酸消旋山莨菪碱20～40 mg，最长维持1周治疗后停止用药。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血清乳酸、胆碱酯酶测定：治疗前后应用血气分析仪(Rapidpoint 405，西门子医学诊断产品有限公司)采取半定量检测法对血乳酸(Lac)、胆碱酯酶水平进行检测。

1.4.2 血清NF-κB水平测定：治疗前、治疗1周后清晨抽取患者空腹肘静脉血5 ml，按照人淋巴细胞分离液(北京索莱宝科技有限公司)说明书，通过Ficoll密度梯度离心法对单个核细胞进行离心分离，然后采用酶联免疫吸附法对NF-κB水平进行测定，试剂盒购于上海江莱生物科技有限公司，操作方法严格按照说明书进行。

1.4.3 内皮功能指标检测：于治疗前、治疗1周后清晨空腹抽取患者静脉血5 ml，离心得血清，冰箱-75℃保存待测。采用分光光度计( Alpha-1900SPlus型, 上海谱元仪器有限公司)间接比色法测量血清一氧化氮(NO)，放射免疫吸附法测定血清内皮素-1(ET-1)，试剂盒均购于上海晶抗生物工程有限公司，操作方法严格按照说明书执行。

1.4.4 记录不良反应：观察记录2组患者呼吸衰竭、肾损伤、肝损伤、肺部感染、中间综合征等。

1.5 疗效评价标准 参考《职业性急性有机磷农药中毒标准及处理原则》中关于急性有机磷农药中毒的诊断标准[7]：①经过1周治疗后，临床体征症状消失，血清胆碱酯酶活力基本恢复正常者，为显效；②经过2周治疗后，临床体征症状消失，血清胆碱酯酶活力恢复效果较佳，为有效；③患者自动出院或者死亡；经过2周治疗后，临床体征症状无改善，血清胆碱酯酶活力恢复效果不佳，为无效。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 观察组临床治疗总有效率为96.88%，高于对照组的81.25% (P<0.01)，见表2。

表2 2组患者疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后血清乳酸及NF-κB水平比较 与治疗前比较，治疗1周后2组患者血清乳酸及NF-κB水平明显降低，且观察组降低较对照组更为显著(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血清乳酸及NF-κB水平变化比较

2.3 2组治疗各时点血清胆碱酯酶水平比较 治疗后，2组患者血清胆碱酯酶水平逐渐升高，且观察组患者各个时间点血清胆碱酯酶明显高于对照组(P<0.01)，见表4。

2.4 2组治疗前后内皮功能比较 与治疗前比较，治疗1周后2组患者的血清NO升高，ET-1降低，且观察组患者升高/降低幅度较对照组更为显著(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后内皮功能指标变化比较

2.5 2组不良反应发生率比较 2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 2组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

急性有机磷中毒主要是由于机体内部的乙酰胆碱酯酶与有机磷相结合，从而使乙酰胆碱酯酶的活性丧失，进而造成乙酰胆碱不能被分解，在体内大量积聚，相应的神经系统出现持续性的胆碱能冲动，引发一系列中枢神经系统、烟碱样及毒蕈碱样等先兴奋后抑制症状，严重者可致使呼吸衰竭、昏迷甚至死亡[8-9]。有机磷农药具有较大的毒性，一旦中毒，相应症状变化较快，不及时应用生理拮抗剂可造成一定程度的支气管堵塞或者痉挛，致使外周性呼吸衰竭[10]。有机磷农药中毒较为严重者，可因呼吸中枢抑制造成呼吸衰竭，严重者造成死亡[11-14]。临床抢救时需要对患者进行及时洗胃及相关对症处理，尽快使用阿托品和碘解磷定是有机磷农药中毒抢救的关键[15-17]。NF-κB是一种存在于人体各种细胞胞浆中的重要转录因子，在促炎因子、转录因子、免疫受体、生长因子、炎性介质、黏附因子及急性反应蛋白等表达过程中起着重要的作用，一定程度促进患者乙酰胆碱酯酶活化[18]。当机体循环灌注不足及组织缺氧时，糖酵解可通过对葡萄糖进行分解产生大量能量，同时产生大量乳酸，造成血清乳酸水平升高。过量乳酸蓄积会引起机体酸碱平衡紊乱，导致乳酸中毒的形成[19-20]。另外，对于急性有机磷农药中毒患者，呼吸抑制及肺水肿常常会导致低氧血症，组织缺氧可形成诸如氢过氧离子、羟自由基及超氧阴离子等自由基，一定程度加剧一系列自由基连锁反应的发生[21-22]。如不能及时将生成的自由基清除，其将与细胞膜上的多不饱和脂肪酸发生氧化反应，损伤细胞膜。同时，过量自由基还可对肌浆网钙的释放和摄入产生影响，在钙超载的发生过程中也发挥较为重要的作用，对大量细胞产生损伤，严重者甚至引起细胞死亡[23]。

表4 2组患者治疗前后血清胆碱酯酶水平变化比较

本研究中对照组患者治疗后血清乳酸、NF-κB、内皮功能一定程度改善，这主要是由于碘解磷定的脂溶性相对较低，血药浓度峰值持续时间在3 h左右，半衰期为1.0 h，正常剂量难以通过大脑屏障，对中枢系统的影响相对较小，只有在大剂量使用碘解磷定时，才会有部分药物进入中枢神经系统[24]，故而本研究早期反复足量给药，保证了机体的峰值血药浓度持续时间，发挥一定疗效，与Jariyal等[25]研究相符合。本研究结果提示，山莨菪碱联合碘解磷定对急性有机磷农药中毒患者的治疗效果更佳。这可能是由于山莨菪碱属于M型胆碱受体阻滞剂，可对有机磷中毒引起的毒蕈碱样作用进行有效抑制，同时可兴奋呼吸中枢，对部分中枢神经系统症状有效解除，使患者清醒[26]。有机磷中毒常规阿托品治疗时，需要对患者进行短时间内多次反复静脉或者肌注给药，血药浓度难以掌握，外加阿托品本身具有一定的毒性，使用不当可加重病情[27]。而大剂量的山莨菪碱静脉输注治疗可以更有效地解除毒蕈碱样作用，对抗乙酰胆碱，减少阿托品用量[28]。另外，山莨菪碱不良反应相对较小，在少量阿托品的协同作用下，可增强机体解毒作用，增强治疗效果。

综上所述，山莨菪碱联合碘解磷定治疗急性有机磷农药中毒患者，可以有效降低其血清乳酸、NF-κB水平，升高胆碱酯酶水平，改善机体内皮功能，疗效显著，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

玛依拉·阿扎提：论文撰写,整理资料，分析资料；肖克来提·霍加合买提：收集整理资料，分析数据，图表设计；高冉冉：收集整理资料，查找参考书籍及搜集参考文献；彭鹏：修改总指导