一例非典型发作的输入性恶性疟原虫病例

朱名超 朱 娅

(1.天门市第一人民医院检验科，湖北天门 431700；2.天门市第一人民医院神经内科,湖北天门 431700)

疟疾是一种严重危害人类健康的虫媒病，曾造成世界大流行，是全球广泛关注的重要公共卫生问题，近年来，由于我国大力实施抗疟举措，截至2017年全国首次实现了无本地感染疟疾病例(张丽等, 2018)。但由于劳务输出、旅游、经商等人口流动频繁，境外输入性疟疾病例呈逐年上升趋势，且以恶性疟居多(汤林华，2010)，在非流行区，输入性恶性疟正对人们健康造成严重威胁(Gonzalezetal., 2009; Mascarelletal., 2009; D′Ortenzioetal., 2010)，因其流行病学意义重要应引起高度重视。现对2019年12月27日，湖北省天门市1 例输入性恶性疟病例的流行病学资料报告如下。

1 病例信息

患者，男，65岁，湖北省天门市干驿镇古老村人，2019年12月27日下午因不明原因发热而就诊，门诊以“上呼吸道感染感染，发热待查”收治入院，入院时体温最高39 ℃，伴头痛、乏力等症状，查体：体温(T)：38.1 ℃，呼吸(R)：20次/min，心率(P)：88次/min，血压(B)：130/80 mmHg。患者面色苍白，精神萎靡，神志较清楚，心律齐，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，患者无恶心、呕吐，无腹痛腹泻等症状，体检发现腹部有长约8 cm陈旧性手术疤痕，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下未触及，肠鸣音正常，双下肢无水肿。既往史：患者2005年上半年因摔伤致脾破裂有脾脏切除手术病史，2019年11月份在非洲工作时出现发热，当地诊断为疟疾，给予抗疟药治疗，具体药物和虫种不详，有风湿病史，否认肝炎、结核病史，否认冠心病、高血压、糖尿病史，否认食物药物过敏史。

2019年12月27日患者入院前门诊检查，血细胞分析：白细胞计数(WBC)5.02× 109/L，红细胞计数(RBC)3.91× 1012/L，血红蛋白(HGB)130 g/L，血小板计数(PLT)81× 109/L，中性粒细胞绝对值(NEU#)4.26× 109/L，中性粒细胞比率(NEU%)84.4%，嗜酸性粒细胞绝对值(EOS#)0.07× 109/L，嗜酸性粒细胞比率(EOS%)1.3%，C-反应蛋白53.29 mg/L，提示感染血象。电解质：钾离子3.43 mmol/L，钠离子132.7 mmol/L，总钙2.02 mmol/L，总二氧化碳21.8 mmol/L，血清铁2.4 μmol/L，镁离子0.6 mmol/L，磷0.83 mmol/L，均较正常值偏低。肝功能中总蛋白51.15 g/L，白蛋白28.5 g/L，其余未见明显异常。流感病毒抗原检测：阴性。金标法疟疾快速诊断试剂(RDT)检测：有3条检测线同时显色，恶性疟原虫Plasmodiumfalciparum阳性，但不排除同时感染其他3种疟原虫(三日疟、卵形疟、间日疟)(图1)，疟原虫显微镜镜检：找到大量疟原虫环状体，厚片计数虫体密度约为6 872个/μL，虫体较小，环纤细，约占整个红细胞直径的1/5，核紧密，呈紫红色，一个疟原虫的环上可见1～2个核，常为2个(图2-A)；胞浆呈蓝色，量少，虫体常靠近细胞的边缘，被寄生的红细胞不胀大，有的甚至缩小，一个红细胞内可寄生2个或2个以上虫体(图2-B)；厚血膜上虫体呈逗号状、感叹号，核与胞浆均较小，虫体较多，常呈现“满天星”现象。查见疟原虫虫体立即上报医院公共卫生科，按照传染病上报流程报天门市疾病预防控制中心，疾控中心接到疫情报告即可派遣传染科医务人员将抗疟药(蒿甲醚及磷酸哌喹片)送至本院，患者接受双氢青蒿素哌喹片口服药物治疗，服药2 h后，患者发热症状缓解。湖北省疾控中心PCR鉴定结果为：恶性疟原虫。

图2 疟原虫环状体(吉氏染色，×1 000)

12月28日清晨复查血常规：WBC 3.58× 109/L，RBC 3.81× 1012/L，HGB 125 g/L，PLT 77× 109/L，NEU# 2.01× 109/L，NEU% 56.4%，嗜酸性粒细胞绝对值(EOS#)0.09× 109/L，嗜酸性粒细胞比率(EOS%)1.8%，C-反应蛋白(CRP)31.73 mg/L，患者出现轻度贫血，血小板进一步减少，但CRP降低。继续用药观察，12月30日再次复查血常规：WBC 4.96× 109/L，RBC 3.46× 1012/L，HGB 113 g/L，PLT 79× 109/L，NEU# 1.80× 109/L，NEU% 36.8%，单核细胞绝对值(MON#)0.80×109/L，单核细胞比率(MON%)16.1%，EOS#0.80×109/L，EOS%8.70%，CRP 8.63 mg/L，患者嗜酸性粒细胞绝对值和比例均增高，贫血进一步加重，但血小板回升，CRP逐渐恢复正常，说明病情逐渐恢复正常。复查疟原虫，镜检仍然可见大量疟原虫环状体，但环消失，只剩裸核。患者使用双氢青蒿素哌喹片治疗，总剂量为8片，每次服2片(每片含双氢青蒿素40 mg和磷酸哌喹0.32 g)，每天2次，2天为一疗程。治疗一个疗程结束后，发热症状已完全消失，但镜检仍可查见疟原虫，强化一个疗程用药后，再次复检疟原虫镜检阴性，患者要求出院，嘱其一周后复查疟原虫及血常规，拟进一步跟踪随访。

2 讨论

恶性疟原虫引起的疟疾症状常无典型的周期性高热寒战，症状变化迅速，病情较重，重症恶性疟高达10%左右，病死率接近1%(Maceetal., 2017); 确诊时间较长，据报道(张红卫等，2010)，输入性恶性疟患者平均确诊天数为(5.9±8.6)d，24 h内确诊的仅占21.4%，最长者可达60 d，易延误病情，导致患者死亡，并有可能造成继发传播。随着国家“一带一路”倡议的实施和全球一体化经济的推进，我国劳务输出与国际交流日益频繁(曹园园等，2018)，导致输入性疟疾病例居高不下(曹俊等，2018)。

本例患者为非洲安哥拉梅龙盖外出务工回乡人员，流行病学跟踪调查，患者在回国前两周(11月份)出现过疟疾发病，于非洲当地治疗症状消失后回国，回国后12月22日出现发热、头痛等不适症状，当做普通感冒治疗，自服口服感冒药治疗5 d，具体药物不详，效果不佳，于12月27日就诊于天门市第一人民医院，门诊医生开具流感抗原和疟原虫镜检检查，疟原虫快速诊断RDT阳性，显微镜检查见疟原虫环状体，立即口服双氢青蒿素哌喹片治疗，患者血样送至湖北省疾病预防控制中心进行PCR分型检测最终结果为恶性疟原虫。患者发病过程中血常规发生了一系列规律性变化：发病时PLT减少，中性粒细胞和CRP增高，发病第2 d出现RBC和HGB降低，PLT更低，CRP有所降低，治疗一个疗程后，贫血和PLT减少继续存在，CRP逐渐恢复正常，嗜酸性粒细胞开始增多，单核增多。嗜酸性粒细胞增多常见于寄生虫感染，其与Ⅰ型超敏反应密切相关，而疟疾发病为Ⅱ、Ⅲ型超敏反应，本例疟疾发病初期患者嗜酸性细胞不增高，分析原因可能是疟疾发作期，机体处于应激状况，肾上腺皮质激素分泌增多，导致嗜酸性粒细胞减少(朱名超等，2018)，后期患者发热缓解，嗜酸性粒细胞反应性回升。同时原虫代谢产物、虫体蛋白及红细胞碎片进入血流被单核细胞吞噬，因而引起单核细胞增多。患者贫血逐步加重，原因表现为以下几个方面：(1)恶性疟原虫寄生于各期红细胞内(诸欣平等，2016)，可直接造成RBC破坏，(2)吞噬大量红细胞导致脾亢，(3)免疫病理损伤，疟原虫寄生可导致隐蔽抗原暴露，产生自身抗体破坏红细胞，(4)造成骨髓造血功能受抑，从而导致患者RBC和HGB降低，同时大量疟原虫侵入骨髓，引起骨髓的抑制加强，导致巨核细胞增殖受限而导致PLT减少。

患者治疗2 d后，RDT仍阳性，但镜检发现虫体形态发生重大变化，红细胞内的疟原虫只剩裸核，胞浆消失，是否此种虫体已无分裂增殖能力，或者可能为死亡虫体，未见此方面的报道，因此有待进一步证实。患者在11月份曾有过疟疾发作，未经正规治疗，12月份回国后，再次出现疟疾发作，可能与宿主抵抗力和特异性免疫力低下及疟原虫的抗原变异有关(诸欣平等，2016)，本例患者为老年患者，虽无基础疾病，但之前有过疟疾发作史，患者肝功能显示总蛋白、白蛋白降低明显，存在免疫力低下的危险因素，加之电解质紊乱和前期不规范的抗疟治疗，推断是否存在疟原虫抗原变异的可能，针对恶性疟再燃者应采取正规足够剂量和疗程的抗疟疾治疗。

同时，疟原虫感染还可导致部分人群引起过激免疫应答，继而释放出大量的代谢产物和炎症介质，导致血管内皮细胞受损形成微血栓，从而发生广泛的微循环障碍(王岩等，2014)，这可能是引起患者D-二聚体(D-dimer)升高的主要原因。但随着患者体内疟原虫被清除，免疫应答恢复正常，微血栓可自行消除。疟原虫致病力的强弱与侵入的虫种、数量和人体免疫状态有关，当原虫密度大于100 000 个/μL时，可导致患者死亡(魏义胜等，2014)，本例患者原虫密度约6 872 个/μL，密度已较高，需引起重视，因此在疟原虫治疗中，原虫密度的计算，是及时发现和处置疟疾病例的先决条件和基本保障(王岩等，2014)。

综合分析，该患者发病应属于恶性疟疾非典型性发作，其原因如下：一是在境外发病时未进行规范治疗，患者亦未全程服药或间断治疗，导致发作不规律；二是患者治疗后未进行追踪随访；三是医疗机构对输入性疟疾警惕性不高，容易漏诊；四是患者对疟疾防病意识不强。针对以上原因，提出以下建议：一是加强对劳务输出境外人员特别是到非洲等有恶性疟流行国家和地区人员的疾病检疫力度，同时加强对这些人员进行防疟知识的宣教，做好自我防护。二是建立出入境人员特殊传染病检疫病例档案，做好输入性恶性疟筛査和管理，建立监测预警机制，根据流行病学史及时发现病人。三是按照我国消除疟疾“1-3-7”定点清除的工作模式(曹俊等，2013)积极做好疟疾病人疫情报告、流行病学调查、疫点处置和病例上报工作，以减少输入性疟疾的漏诊和误诊以及疟疾患者再次发作或再燃发病的风险。