遗传性肥胖的研究进展

喻宝文 周红文

肥胖是遗传、环境和行为相互作用的结果，早发重度肥胖往往提示遗传性肥胖，包括单基因非综合征肥胖、单基因综合征肥胖及多基因肥胖3类。前两者统称为单基因肥胖，其中单基因非综合征肥胖大多是由于瘦素(LEP)-黑素皮质素信号通路异常导致，而单基因综合征肥胖往往是显著肥胖伴一些特定先天异常，多基因肥胖则是由多个基因变异的效应叠加引起，并与环境相互作用。本文基于近年来有关遗传性肥胖的研究，对目前遗传性肥胖的常见遗传形式、临床特征、诊疗思路及新兴治疗手段进行系统综述。

一、遗传性肥胖概况

肥胖是一种复杂的可遗传疾病。世界卫生组织2016年最新数据显示，全球超过19亿成年人存在超重或肥胖[1],其伴发的糖尿病、脂肪肝、心脑血管疾病等使肥胖成为一个社会问题。而今年，在新型冠状病毒(简称新冠病毒)肆虐之际，美国疾病预防控制中心(CDC)已确定肥胖(BMI≥30 kg/m2)是新冠病毒感染患者预后较差和死亡率较高的一项常见临床危险因素[2]。

在影响BMI的因素中，遗传占40%～75%[3]。遗传性肥胖分为3类：单基因非综合征肥胖、单基因综合征肥胖及多基因肥胖[4]。前两者统称为单基因肥胖，遵循孟德尔遗传模式，是常染色体或X染色体连锁，因此又叫孟德尔式肥胖。单基因非综合征肥胖大多是由于LEP-黑素皮质素信号通路异常导致，其中黑素皮质素受体-4(MC4R)基因的突变已发现超过200种变异[5]。而多基因肥胖是多个基因中同时存在DNA变异所致。一般认为，每个等位基因的效应可能很小，但多个基因的效应是可以叠加的[6]。

二、单基因非综合征肥胖

单基因非综合征肥胖主要指由单个基因突变引起的肥胖，其主要临床特征见表1，大多由于LEP-黑素皮质素信号通路异常(图1)导致严重的摄食亢进及早发性肥胖[7]。

表1 单基因非综合征肥胖的主要临床特征

常见的如LEP基因突变、LEP受体(LEPR)基因突变、MC4R基因突变等，其他基因如POMC、PCSK1、SIM1、BDNF、SH2B1和MRAP2等也都涉及LEP-黑素皮质素信号通路，大多数患者都存在过度摄食，并伴有一些内分泌功能异常[15]。

在单个基因引起的肥胖中，比较常见的是LEP基因突变导致LEP功能异常，影响下丘脑饱腹感信号通路[7]。而先天性LEP缺乏最早在巴基斯坦家庭的两个极度肥胖的一级表亲中被发现，由移码突变引起[16]，主要表现为血清LEP缺乏导致过度摄食，出生时体重正常，而后体重迅速增加，发生严重的早发性肥胖，还可伴有性腺、甲状腺功能减退等其他内分泌功能异常，成年时可造成身材矮小[1]。目前给LEP缺乏患者补充LEP类似物是针对该类型肥胖的有效治疗手段[12]。

三、单基因综合征类肥胖

综合征被定义为经常出现的体征和症状的集合。而综合征性肥胖则是显著肥胖伴智力障碍、发育畸形等先天异常，除了早发重度肥胖，如Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征、Kabuki综合征及16p11.2微缺失综合征患者都存在一定程度的智力障碍，而Cohen综合征常有小头畸形，Carpenter综合征有多指(趾)并指(趾)等特定畸形，还有一些不以生长发育异常为特点的综合征如Alstrom综合征，这些罕见的肥胖症候群均可由常染色体、X连锁染色体异常引起[15]。单基因综合征肥胖的主要临床特征见表2。

表2 单基因综合征肥胖的主要临床特征

Prader-Willi综合征(PWS)是较常见的一种肥胖综合征[17]。导致PWS异常遗传机制主要包括4类：(1)父源性15q11-q13缺失,母源基因不表达(65%～75%);(2)母源单亲二倍体(20%～30%);(3)印迹中心缺陷(1%～3%);(4)部分基因突变和染色体平衡易位(罕见)[18-19]。PWS的临床表现有较大差异，随发病年龄不同而有所区别。比较常见的临床表现是新生儿低眼压、面部畸形、智力发育迟缓、贪食、性腺功能减退，部分还伴有行为异常、睡眠障碍和语言能力受损[8]。另外，部分患者存在生长激素缺乏[20]。约25%的成年患者患有2型糖尿病(T2DM)[21]。目前除了补充生长激素、性激素治疗伴发疾病等直接针对临床症状的手段，相关药物治疗的研究也在不断推进，如通过补充催产素调节能量平衡及食物摄入[22]，补充二氮嗪(Diazoxide)提高LEP和胰岛素的敏感性，补充MC4R受体激动剂增加肥胖成年人静息时的能量消耗[23]，补充非乙酰化胃饥饿素类似物(Unacetylated ghrelin analogs)改善葡萄糖代谢，降低食欲[24]。

四、多基因肥胖

多基因肥胖是由多个基因变异的叠加效应引起，并与环境相互作用。基因的连锁分析及定位克隆、全基因组关联分析(GWAS)及候选基因预测等方法已用于发现与多基因肥胖相关的基因[8]。通过GWAS，目前已经确定约150个与肥胖相关的基因变异[25]，如ENPP1、TBC1D1、FTO、BDNF等基因，其与BMI、腰围、体重、臀围等肥胖指标显著相关，大大增加了肥胖的发生风险[8]。

五、单基因肥胖的诊断

目前单基因肥胖的诊断主要依赖于早发的重度肥胖伴特异性临床表现、肥胖相关家族史及基因检测。

1.临床诊断

严重早发性肥胖合并内分泌异常提示单基因肥胖，而大多数综合征类肥胖常伴认知障碍和生长发育畸形可合并其他器官损害。因此，通过一些特异性表现有助于早期识别特殊类型肥胖。另外，针对特定基因突变，也可通过检测循环中相关激素水平进行辅助诊断，如怀疑PCSK1缺乏可检测血清胰岛素和胰岛素原水平，POMC缺乏可检测皮质醇和促肾上腺皮质激素水平，而LEP或LEPR缺乏则可检测血清LEP水平[12]。

2.基因诊断

单基因肥胖确诊最终依赖于基因检测，暂无统一的临床指南为严重早发性肥胖症提供完善的基因检测策略。Pigeyre等[9]研究中提出对于临床怀疑的一种特定单基因肥胖症可通过对候选基因进行直接测序以明确诊断。另外二代测序(NGS)则可对多个基因进行测序和分析，其中包括LEP、LEPR、POMC、PCSK1、MC4R、MC3R、NTRK2和SIM1基因。如临床判断及初步基因检测均未发现明显的特异性诊断，则考虑进行全基因组测序，可检测到KSR2、MRAP2和SH2B1基因中的致病突变，还可能识别新的罕见变异。

六、单基因肥胖的治疗

对于单基因肥胖的治疗，包括生活方式干预、药物治疗及手术治疗。其中生活方式干预包括控制饮食、加强锻炼及改善体质等[35]。

1.药物治疗

近年来涌现大量针对特定单基因肥胖的药物研究，但大多数仍处于试验阶段，临床得到广泛应用的药物比较局限。大量研究结果表明，对于LEP基因突变导致的肥胖症，通过补充LEP(如LEP类似物美曲普汀)可获得较好的临床疗效，但对于LEPR缺陷患者无效[9,12]，该类药物可与LEPR结合产生药理作用(图1)。最近一项研究对5例LEPR/MC4R缺乏症儿童进行盐酸哌甲酯(methylphenidate，治疗“注意缺陷多动障碍“”的精神类药物)治疗，结果发现其可以改善体重轨迹，降低食欲，减少进食行为。然而，该治疗的长期风险尚不清楚[36]。另外，在MC4R、LEPR、PMOC缺陷患者中使用选择性MC4R激动剂α-MSH类似物setmelanotide可获得持续的体重减轻[5]，其可绕过正常的LEP途径来刺激MC4R(图1)。最近一项研究结果发现，雷公藤红素(Celastrol)可以显著减少MC4R缺失小鼠的摄食量和体重，证明了其MC4R非依赖性的减重效果，可考虑其作为一种安全的抗肥胖药物[37]。另一项研究比较了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在14例MC4R致病突变肥胖者和28例无MC4R突变对照组中的作用，证实其作用不依赖于MC4R途径，可能对于单基因肥胖是一种有效的治疗方法[38]。

2.代谢手术治疗

外科代谢手术治疗单基因肥胖目前存在争议。一例突尼斯BBS患者进行了袖状胃切除术，术后3年的随访研究发现其体重下降，同时高血压、高血糖和非酒精性脂肪肝情况均明显改善，提示袖状胃切除术可能是治疗BBS肥胖的一种安全有效的方法[39]。MC4R是第一个被鉴定为代谢手术持续效应所必需的基因。Roux-en-Y胃旁路术在小鼠减肥效应中需要MC4R信号通路介导，美国波士顿的一项研究结果发现，MC4R杂合子突变患者术后体重减轻的幅度和分布与没有这种突变的患者相同，证明单一MC4R基因正常拷贝足以介导Roux-en-Y胃旁路术的减重效果[40]。有些研究结果相反，香港中文大学Liu等[41]长达10年的随访研究证实减重手术在PWS患者中不能产生持续的体重减轻或改善并发症，不推荐将减重手术作为标准治疗应用于PWS患者。Li等[42]的研究通过比较单基因肥胖及未携带致病基因肥胖患者进行代谢手术的减重效果，首次证明各种单基因肥胖突变均能影响减重手术效果，尤其是SIM1、PCSK1或MC3R突变，有突变的患者比非携带者的术后体重减轻明显更少。

除此之外，对除肥胖外的相关伴发症状，如内分泌功能异常、发育异常等，应针对临床症状早期积极控制其发生发展。如Alstrom综合征存在多器官纤维化，对此抗炎抗纤维化药物PBI-4050已进入Ⅱ期临床试验[43]。Kabuki综合征髋关节脱位发生率为18%～62%，需及时管理和治疗[29]。

随着肥胖发病率逐年上升，表观遗传因素对于肥胖发生发展的影响值得关注，而目前针对遗传性肥胖的干预并不十分有效，亟需通过探究基因及基因产物或可发现潜在药物靶点开发新的治疗方法。