推量调强放疗与常规放疗治疗ⅢB期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性分析

王建美，齐信王 ，叶永来

(丽水市中心医院 1.放疗科；2.特检科，浙江 丽水 323000)

肺癌为临床常见的恶性肿瘤之一，发病率、死亡率居全世界癌症首位[1]。流行病学数据显示[2]，肺癌中84%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。对于早期肺癌，手术是主要的治疗手段，但由于NSCLC临床症状不明显，相当一部分患者在初次诊断时就已经丧失手术机会[3]。IIIB期肺癌生存期不超过12个月，即使早期患者在接受手术治疗后，仍有一半左右患者2年内复发，老年患者的死亡率更高。故对IIIB期肺癌患者临床多主张行放化疗治疗，DP方案为NSCLC常用化疗方案[4]。长期的临床应用发现[5]，DP方案化疗剂量较大，疗效有限。同步推量调强放疗为近年来发展起来的新的放射治疗技术，是通过术中放置银夹，以银夹界定瘤床范围，将该范围作为靶区，实现调强放疗的同时完成瘤床的加量照射。本研究对比观察DP方案联合同步推量调强放疗或常规放疗治疗NSCLC的临床效果，并同时观察安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月—2014年8月在我院治疗的非小细胞肺癌患者152例，均符合非小细胞肺癌临床诊断标准，TNM分期均为ⅢB期，采用随机数字表法分为对照组与观察组各76例。对照组中男46例，女30例；年龄42～80岁，平均(60.85±8.17)岁；部位：左肺42例，右肺34例；病理类型：鳞癌34例，腺癌42例。观察组中男42例，女34例；年龄45～80岁，平均(62.05±8.34)岁；部位：左肺40例，右肺36例；病理类型：鳞癌32例，腺癌44例。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 资料选取及脱落标准 纳入标准：①病理诊断明确，有可测量的病灶；②预期寿命6个月以上；③一般情况尚可，可耐受放疗、化疗；④肺功能：FEV1>70%；⑤既往未接受过任何化疗、放射治疗；⑥TNM分期为ⅢB期；⑦患者对研究知情同意。排除标准：①可手术切除的Ⅰ期非小细胞肺癌；②既往有其他部位恶性肿瘤病史；③一般情况较差，无法耐受放疗、化疗；④存在严重感染、不可控的糖尿病、心肌梗死等其他严重疾病；⑤存在EGFR或ALK突变。

脱落标准：①失访；②发生严重不良事件，无法继续参与研究；③因患者原因，主动撤回知情同意书。

1.3 治疗方法 对照组患者接受常规放疗联合化疗治疗。化疗方案为多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：11040112，规格：20 mg/支)+顺铂(山东齐鲁制药有限公司，批号：0006029，规格：20 mg/支)。第1天，多西他赛37.5 mg/m2，静脉滴注。第1～3 天，顺铂25 mg/m2，静脉滴注。在放疗治疗开始时同步进行化疗，每周1次，共治疗3周。放疗剂量每次2 Gy，每周5次，共3周，总剂量为30 Gy。X线模拟机下定位，照射范围：原发病灶、同侧肺门、纵膈，有锁骨上淋巴结转移者加照锁骨上野。

观察组患者接受多西他赛化疗联合同步推量调强放疗治疗。化疗方案同对照组。同步推量调强放疗处方剂量：95%计划靶区(PTV)，1.8～2.0 Gy/次，治疗30次，总计54～60 Gy。95%计划转移淋巴结靶区(PGTVnd)2.0～2.3 Gy/次，治疗30次，共计60～69 Gy。95%计划肿瘤靶区(PGTV)2.1～2.5 Gy/次，治疗30次，共计63～75 Gy。以体膜固定方式，行平扫CT、增强CT，确定原发灶呼吸移动度，增强CT定位图像为基础勾画靶区，同时勾画食管、心脏、脊髓、正常肺组织等危及器官，层厚5 mm。以累及野方式照射，CTV包括GTV外放6～8 mm，加GTVnd外放5 mm。PGTV为GTV的基础上左、右、前、后各外放6 mm，向上、下外放8～10 mm。PGTVnd在GTVnd外放5 mm，PTV在CTV外放5 mm。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗效果 疗效评价[6]分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、疾病进展(PD)4种状态，所有病灶完全消失为CR；影像资料测得所有目标病灶总大小缩小≥30%为PR；影像资料测得所有病灶所有目标病灶总大小总和增加>20%，出现新病灶或最小径的绝对数值增大5 mm为PD；影像资料测得所有病灶长径总和缩小，但未达PR或增加未达PD标准为SD。客观缓解率(ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.4.2 随访生存情况 随访1～5年，比较2组5年生存率及无疾病进展时间。

1.4.3 毒副反应情况 观察患者治疗及随防期间骨髓抑制、消化道反应、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎等不良反应发生情况及严重程度。

1.4.4 肺癌肿瘤标志物 分别于治疗前、治疗完成后，取患者静脉血3 mL，离心分离血清，采用ELISA法检测血清肿瘤相关抗原细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)、鳞状细胞癌相关抗原(SCC)、肿瘤特异性生长因子(TSGF)水平。

1.5 统计学分析 选用统计学软件SPSS22.0，以P<0.05为差异有统计学意义。计数资料组间比较采用卡方检验，计量资料组间比较采用t检验；等级资料以中位数、四分位数描述，生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验。

2 结果

2.1 疗效及毒副反应 治疗后，虽然观察组与对照组客观缓解率无统计学差异(P>0.05)，但观察组疾病控制率(94.74%)明显高于对照组(73.68%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。治疗期间，2组患者消化道反应(恶心、呕吐)、骨髓抑制(白细胞下降、血小板下降)、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 临床治疗效果比较[n(%)]

2.2 随防生存情况 2组患者均随访1～5年，观察组随访期间脱落2例，对照组随访期间脱落3例。观察组随访5年生存率为51.35%(38/74)，对照组随访5年生存率为32.88%(24/73)。观察组无进展生存期中位数为46.824月，对照组为25.998月，观察组随访5年总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、图1。

图1 患者生存曲线

表2 生存表的均值与中位数

2.3 肺癌肿瘤标志物水平比较 治疗前，2组患者的血清Cyfra21-1、SCC、TSGF水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清Cyfra21-1、SCC、TSGF水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者肺癌肿瘤标志物水平比较

3 讨论

不适合手术切除治疗的晚期NSCLC患者，临床多采用放疗或放化疗结合治疗，但生存率仍较低[7]。有数据表明[8]，NSCLC患者经常规放疗后，临床控制率为50%～70%，肿瘤区域局部放疗剂量不足可能为常规放疗失败的主要原因[9]。目前临床普遍采用的放疗方法为常规分割照射60 Gy，或稍高剂量[10]，但疗效不甚满意，中位生存时间约8～10个月，晚期肺癌的5年生存率在5%～10%左右。Schild等[11]的报道显示，NSCLC患者放疗存在明显的剂量-效应关系，提高放射剂量可直接提高肿瘤的局部控制率。因此，提高局部控制率及长期生存率，需增加放疗剂量。

为提高NSCLC的临床控制率，缩短治疗时间，近年来涌现出诸多新的放疗方法，包括：加速超分割、连续加速超分割、后程加速超分割等[12-13]。Schaarschmidt等[14]的报道中，将563例患者分为常规分割组、连续加速超分割组，结果显示加速超分割组2年生存率、局部控制率明显提高，但加速超分割组显示出更高的食管炎发生率。此外，每日3次放疗对患者或治疗单位均极为不便，也使摆位误差增加，不利于在临床中推广应用。同步推量调强放疗为特殊的放疗分割方式，在多种肿瘤的放疗中得到广泛应用。通过在每次放疗中同时给予不同靶区不同的分割剂量，以达到缩短治疗时间，保护正常组织，提高肿瘤局部剂量的目的。Swanick等[15]的研究中，从放射生物学角度推断出同步推量调强放疗技术可缩短总治疗时间，在不增加正常组织放射毒性的前提下，提高肿瘤控制率及生存率。本研究中，观察组疾病控制率达94.74%，高于对照组(73.68%)，说明提高放射治疗剂量，可提高肿瘤局部控制率，这与多数学者的研究结论一致[16]。随着放疗剂量的增加，患者5年生存率、无进展中位生存期均明显改善，可能是总剂量增加的同时，注意控制治疗时间不变，从而迅速抑制肿瘤增殖，表现出明显的放射剂量增加效益，改善患者预后。

剂量扩增可在一个治疗计划中完成，并满足心、肺、食管、脊髓等正常器官的剂量限制。观察组随着放射剂量的增加，患者消化道反应(恶心、呕吐)、骨髓抑制(白细胞下降、血小板下降)、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎等不良反应发生率均稍有提高，但与对照组并无显著差异。食管放射性损伤主要表现为黏膜炎症反应，患者有吞咽困难、疼痛等表现。由于胸部放疗可照射到心脏，引发放射性心脏损伤，患者心电图异常表现为缺血性ST-T改变。在放射治疗过程中，尤其注意对存在心脏疾病患者降低心脏照射剂量，以减少不良反应。总而言之，同步推量调强放疗的正常组织受量在要求范围内，可获得更好的肿瘤剂量，对肺、食管、心脏等器官的影响较小。

在肺癌的发生、发展过程中，恶变的气道上皮细胞可异常产生多种分子，释放入血液循环。通过检测血液中相应标志分子可评估肺癌的恶性程度，评价治疗效果。目前临床常用的肿瘤标志物有瘤相关抗原细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)、鳞状细胞癌相关抗原(SCC)、肿瘤特异性生长因子(TSGF)等[17]。Cyfra21-1为分布于细胞胞浆内的酸性蛋白，在细胞癌变过程中，多种蛋白酶的表达升高、活性增强，使位于胞内的Cyfra21-1脱落进入细胞外。SCC为鳞状上皮细胞癌变过程中显著升高的一类蛋白质，与细胞恶性程度密切相关。TSGF为与细胞癌变有关的糖类物质的总称，可通过多种信号途径，调节癌细胞的恶性生物学行为。本研究中，观察组治疗后血清上述标志物水平均显著下降，下降程度优于对照组。说明观察组治疗方案可更有效杀灭癌细胞，提高治疗效果。

综上所述，DP方案联合同步推量调强放疗可提高非小细胞肺癌疾病控制率，提高5年生存率，延长生存时间，效果优于DP方案联合常规放疗。