不同剂量二甲双胍对行直接经皮冠状动脉介入治疗患者造影剂肾病发病率的影响

陈晓扬 张曦元 姚姗姗 钟毅

南宁市第一人民医院1老年病科综合病区，2心血管内科（南宁530022）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管系统危及生命、死亡率较高的急症。对于AMI 患者来说，首选直接经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗开通罪犯血管、再灌注治疗［1-2］。AMI 患者中伴2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率为20%～30%［3］。而作为已得到美国糖尿病学会、欧洲糖尿病学会、国际糖尿病联盟等多个组织学会推荐的二甲双胍，是T2DM 患者的首选、全程用药，特别适合肥胖型糖尿病患者使用；并且其也是联合降糖方案中的首选用药。因此二甲双胍使用人群广泛，但其有引起造影剂肾病（contrastinduced nephropathy，CIN）、诱发致命性乳酸酸中毒的风险（病死率高达30%～50%）。对突发AMI、合并T2DM 且在使用二甲双胍治疗的患者，直接PCI 治疗因其有时间窗要求，患者往往来不及停用二甲双胍或接受充分水化；且AMI 的特殊血流动力学又易造成肾灌注不足，增加CIN 发生率。因此直接PCI 术前使用二甲双胍的安全性一直困扰着临床心内科医生。本研究通过回顾性分析不同剂量二甲双胍对AMI 合并糖尿病患者行直接PCI术后CIN 发病率的影响，探讨二甲双胍在围手术期使用的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料入选南宁市第一人民医院2016年6月至2019年6月收治的行直接PCI 术的AMI 伴T2DM 患者96 例，男63 例，女32 例。根据患者术前规律服用二甲双胍的剂量，分为低剂量组：术前规律服用二甲双胍≤1 000 mg/d 32 例，术后至少48 h 后才重启二甲双胍治疗的患者；高剂量组：术前规律服用二甲双胍＞1 000 mg/d 30 例，术后至少48 h 后才重启二甲双胍治疗的患者；以及对照组：术前术后未使用二甲双胍治疗的患者34 例。入选标准：（1）入选对象AMI 诊断符合2018年《第四版心肌梗死通用定义》［4］、T2DM 诊断符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017 版）》［5］的诊断标准。（2）出现胸闷、胸痛症状到医院就诊、血管开通时间少于12 h；（3）入院后行直接PCI 术。排除标准：（1）造影剂过敏；（2）合并急性感染、恶性肿瘤、凝血功能异常或可造成组织缺氧疾病（如急性左心衰发作等）等；（3）尿毒症、肾脏替代治疗患者。本研究经南宁市第一人民医院伦理委员会审议并签署批准意见后实施。

1.2 方法记录患者一般资料，包括年龄、性别、BMI、心血管危险因素、冠状动脉造影资料、药物、术前术后血肌酐水平、糖化血红蛋白等情况。所有患者在直接PCI 术前均给予阿司匹林、氯吡格雷的负荷剂量，及他汀类药物。

1.3 相关定义CIN 定义为：根据欧洲泌尿生殖放射协会（ESUR）推荐的CIN 定义为应用含碘造影剂后48 ～72 h内，血清肌酐升高绝对值≥44.2 μmol/L（0.5 mg/L）或较基线水平升高≥25%，并除外其他影响肾功能的因素［6］。基线血肌酐值取入院后首次检测结果，术后肌酐值取术后第一次血肌酐值且不超过72 h。

1.4 水化术中如使用造影剂大于100 mL，术后给予等渗盐水水化，方案为：1 ～1.5 mL/（kg·h）水化至术后24 h。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0 统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。危险因素分析采用二分类变量的Logistic回归方法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者基线资料比较3 组患者年龄、性别、BMI 等检查结果比较差异无统计学意义（P＜0.05）。3组患者心血管疾病危险因素比较差异无统计学意义（P＜0.05）。3组患者在冠脉病变、药物治疗等方面比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 实验室指标比较3 组患者在糖化血红蛋白、血脂、血尿酸等检验指标结果比较差异无统计学意义（P＜0.05）。3 组患者的基线肌酐、术后肌酐、绝对肌酐改变水平差异比较无统计学意义（P＜0.05）。三组患者住院期间均无乳酸性酸中毒发生。肾功能情况比较：对照组出现CIN 病例7 例（20.6%），低剂量组7 例（21.9%），高剂量组8 例（26.7%），高剂量组发生率稍高，但3 组比较差异无统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 CIN的危险因素分析以CIN为因变量，年龄、性别、BMI、高血压、高血脂、高尿酸、吸烟、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯类、造影剂用量≥150 mL、HbAlc、术前eGFR、围术期二甲双胍使用情况为自变量进行Logistic 回归分析。结果显示年龄＞75岁、术前eGFR ＜60 mL/min、造影剂用量≥150 mL 是AMI 合并T2DM 患者直接PCI 术后发生CIN 的独立危险因素（P＜0.05）。性别、BMI、直接PCI 围术期持续应用二甲双胍≤2 000 mg/d 等不是CIN 发生的独立危险因素。见表3。

3 讨论

《二甲双胍临床应用专家共识（2018 版）》认为二甲双胍应一直保留在降糖方案中［7］。目前国内外指南就直接PCI 术前是否停用二甲双胍的推荐意见存在差异。2017年ESC 关于ST 段抬高型急性心肌梗死患者的管理指南［1］中建议：对于服用二甲双胍的患者，造影剂暴露后肾功能需谨慎监测3 d，并指出在侵入性冠状动脉手术后，可以考虑短时间内停用二甲双胍。2018年ESC 关于心肌血运重建指南［8］推荐：如患者冠状动脉造影前服用二甲双胍，需监测肾功能，肾功能下降则需停用二甲双胍。《二甲双胍临床应用专家共识（2018版）》［5］认为eGFR ＞60 mL/（min·1.73 m2）患者造影前或检查时停用二甲双胍，在检查完至少48 h 且复查肾功能无恶化后可继续用药；45 ＜eGFR ≤59 mL/（min·1.73 m2）患者使用造影剂及全身麻醉前48 h 应暂停二甲双胍，之后还需停药48 ～72 h复查肾功能无恶化后方可重启用药。综上，我们发现ESC 指南关于二甲双胍冠脉造影围术期治疗并没有建议直接停用二甲双胍，而国内指南则建议45 mL/（min·1.73 m2）＜eGFR ≤59 mL/（min·1.73 m2）患者术前停用。但在临床工作中，碰到AMI 的紧急情况下，对于规律服用二甲双胍患者，术前往往来不及停用二甲双胍、不能进行充分水化；并且随意更换或停用降糖药物，会引起血糖调节不稳定，甚至出现低血糖等并发症，延长住院时长；但有时凭借经验处理又会带来安全隐患。故课题组设计本实验，了解直接PCI 术前继续使用不同剂量二甲双胍CIN 发生情况，以期尽早识别CIN 发生的高危患者。

表1 3 组患者一般临床资料比较Tab.1 Comparison of general clinical data among three groups 例（%）

表2 3 组实验室指标水平对比Tab.2 Comparison of three groups of laboratory indicators ±s

表2 3 组实验室指标水平对比Tab.2 Comparison of three groups of laboratory indicators ±s

项目HbAlc肌酐术前肌酐术后肌酐CIN对照组7.46±0.88 90.7±19.9 95.6±14.5 7低剂量组7.57±0.77 86.6±23.0 93.5±17.5 7高剂量组7.02±0.42 93.8±25.5 98.6±16.9 8 χ2/F 值1.655 0.248 0.246 0.363 P 值0.21 0.782 0.784 0.834

表3 Logistic 回归分析CIN 发生的危险因素Tab.3 Logistic regression analyze the risk factors of CIN

本研究结果显示，在服用二甲双胍的T2DM 患者中，因AMI 行直接PCI 治疗的，术前继续服用不同剂量二甲双胍，术后CIN 的发生率比较差异无统计学意义。经Logistic 回归分析，年龄、术前肌酐清除率、术中造影剂用量是CIN发生的独立危险因素。

研究中二甲双胍低剂量组和高剂量组CIN 的发生率与对照组相比无明显差别，且均无乳酸性酸中毒发生，这除了与乳酸性酸中毒发生率较低有关外，猜测这可能与二甲双胍具有潜在的肾脏保护作用和明确的心血管获益作用有关。有研究［9-10］显示二甲双胍对庆大霉素引起的急性肾损害动物模型具有肾脏保护作用。这种保护作用体现在，可能通过减慢慢性肾脏疾病的恶化，降低晚期肾病的发生［11］。

除此以外，笔者还考虑与入组患者均使用中高强度他汀有关。CIN 的发生是多种病理改变导致肾血流量普遍或局部下降而致的急性肾损伤。肾脏缺氧或缺血可促进活性氧的形成，激活氧化应激反应。他汀具有抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能等多种独立于调脂以外的多效性，同时还具有防止缺氧所致的一氧化氮合酶表达的减少，对局部缺血后肾小管有特殊的组织保护作用和改善肾血流动力学的作用［12］。根据《急性ST 段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2 版）》推荐，所有无禁忌证的STEMI 患者在入院后早期均应开始他汀类药物治疗，无需考虑胆固醇水平。有研究显示［13］，在接受冠状动脉经皮介入治疗的患者中，短期内使用高剂量他汀类药物可以降低CIN 的发生率。中国TRACK D 临床研究结果表明，围手术期（术前2 d+术后3 d）给予瑞舒伐他汀10 mg 较空白对照组可降低糖尿病和慢性肾病2 ～3 期［eGFR 30 ～90 mL/（min·1.73 m2）］患者的CIN发病率［14］。因此笔者猜想，术前继续服用二甲双胍的患者CIN 发病率无明显上升也可能与直接PCI 前使用了中高强度他汀有关；但本次样本量较小，统计学上未能得出他汀是否为CIN 发生的保护因素，需要开展大规模样本实验进一步证实，以期获得更多临床数据支持。

本研究分析了影响CIN 发病率，主要与其年龄、基础肾功能、术中造影剂用量有关，对于此类病人在临床上应视为CIN 高危人群；而直接PCI 前继续使用推荐剂量范围内二甲双胍（≤2 000 mg/d）是相对安全的。

本研究尚存一定局限性，为回顾性研究，样本例数较少，仅探讨不同剂量二甲双胍在直接PCI围术期间对CIN 发病率影响，缺乏长期随访数据，未能进一步深入研究围术期持续使用二甲双胍对患者远期肾功能影响、甚至对糖尿病肾病发生率的影响。鉴于此，AMI 患者在直接PCI 术前甚至PCI 围术期继续使用的安全性仍需大样本、前瞻性及长期的临床数据支持。