长、短效重组人粒细胞刺激因子对恶性肿瘤患者多周期化疗后白细胞减少症的有效性研究

马晶晶 曹梦璐 姚雨君 邹凤 李亚军 喻皇飞

遵义市第一人民医院（遵义医科大学第三附属医院）1检验科，2肿瘤科（贵州遵义563003）

对于中晚期肿瘤患者而言，化疗是重要的治疗手段之一，但其药物副作用也较为明显。化疗药物在对肿瘤细胞杀伤的同时，亦会不同程度地引发一系列的毒副作用，如骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经毒性、肝肾功能损伤等［1-3］。其中最常见的毒副反应是骨髓抑制，主要表现为患者外周血白细胞或中性粒细胞计数减少，进而可引起发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）、继发机会感染等，导致患者住院时长及费用增加、治疗时间延迟。骨髓抑制的出现严重影响临床治疗效果［4-5］。

目前临床上常用于治疗和预防化疗后骨髓抑制（白细胞及中性粒细胞减少）的药物是重组粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），G-CSF 不仅能够刺激骨髓细胞向外周迁移，还可以诱导造血干祖细胞增殖分化，并促使诸如巨噬细胞、角质细胞等细胞类型的功能成熟［6-7］。除用于非髓性恶性肿瘤放化疗所致的粒细胞减少的恢复外，G-CSF 还可用于创面修复领域以加速损伤创面的愈合［8-9］，促进局部黏膜损伤的修复［10］。临床常用的G-CSF 主要有两种：即短效G-CSF 和长效G-CSF。短效G-CSF 即为重组人粒细胞刺激因子（recombinant human granulocyte stimulating factor，rhG-CSF），其分子量为18.8 kDa，在体内半衰期为3.5 h。而长效G-CSF 又叫聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（polyethylene glycol recombinant human granulocyte stimulating factor，PEG-rhG-CSF），是rhG-CSF 在其分子结构改造后的长效形式，分子量为38.8 kDa，在体内的半衰期延长为47 h［11-12］。对于晚期肿瘤患者而言，因常伴有体内肿瘤负荷重、机体免疫功能状态差、同时肿瘤长期消耗导致营养不良、多周期化疗后骨髓储备功能差等特点，对两种G-CSF 刺激的反应性和临床疗效可能存在着一定差异，本文回顾性分析比较rhG-CSF 与PEG-rhG-CSF 对该类患者化疗后白细胞/中性粒细胞减少的治疗作用，以期在临床上对该类患者化疗后骨髓抑制的处理提供一定的参考信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院2019年7月至2020年2月间应用G-CSF 预防和治疗晚期恶性肿瘤化疗所致骨髓抑制的患者为研究对象。采用回顾性分析的方法分析比较两种G-CSF 药物对其骨髓功能恢复的影响。入选标准：（1）经病理组织学检测诊断为恶性肿瘤；（2）化疗周期累计≥5 个周期；（3）化疗后发生Ⅱ度及以上骨髓抑制（中性粒细胞绝对计数ANC ＜1.5×109/L或白细胞计数WBC ＜3.0×109/L）者；（4）年龄在18 ～80 岁之间；（5）KPS评分≥60 分。排除标准：（1）肿瘤骨髓侵犯或骨髓转移者；（2）存在心、肝、肾等重要脏器功能障碍有化疗禁忌者；（3）存在精神行为能力缺陷的肿瘤患者；（4）未遵用药医嘱连续使用G-CSF 者；（5）正在参与我院临床试验的患者；（6）关键性信息记录不完整者。

1.2 患者分组根据患者发生骨髓抑制后升白治疗用药方案的不同，将入组患者分为重组人粒细胞集落刺激因子注射液使用组（rhG-CSF，对照组）和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液使用组（PEG-rhG-CSF，试验组），所有化疗后Ⅱ°以上骨髓抑制患者均给予积极对症治疗及支持治疗，并依据患者临床症状行预防性抗炎治疗。

1.3 治疗方案对照组患者使用的rhG-CSF（规格：125 μg × 0.3 mL/支，国药准字S20043013，深圳新鹏生物工程有限公司），在化疗后24 ～48 h 复查血常规提示Ⅱ度骨髓抑制（WBC ＜3.0×109/L，ANC ＜1.5 × 109/L）即按5 μg/kg 剂量每天一次皮下注射，至白细胞或中性粒细胞升至正常范围（WBC ≥4×109/L，ANC ≥2×109/L）后停药。实验组患者使用的PEG-rhG-CSF（规格3 mg × 0.3 mL/支，国药准字S20110014，石药集团百克（济南）生物制药有限公司），体质量≥45 kg 者给予6 mg/次，体质量＜45 kg者给予3 mg/次一次性皮下注射。

1.4 观察指标使用血细胞分析仪（日本SYSMEX，型号：XN9000）检测两组患者治疗后WBC/ANC 升至正常范围（WBC ＞4×109/L 或ANC ＞2×109/L）所需的时间，升至正常后的维持时间即WBC/ANC恢复正常后至再度下降（WBC ＜4×109/L 或ANC ＜2.0 × 109/L）的时间，以及治疗第3 天的WBC/ANC升至正常的比例。记录两组患者从G-CSF 治疗至WBC 恢复正常水平期间的皮疹、发热、肌肉酸痛等不良反应的发生率。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0 软件包对实验数据进行统计分析。计量数据以均值±标准差表示，组间差异比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料如表1 所示，纳入分析的rhG-CSF组（对照组）有54 例，其中男21 例，女33 例，年龄37 ～78 岁，中位年龄56 岁。PEG-rhG-CSF 组（试验组）共63例，其中男26例，女37例，年龄37 ～72岁，中位年龄62 岁。两组患者在年龄、性别、肿瘤发生部位、骨髓抑制程度方面差异均无统计学意义。

2.2 治疗效果两组患者均在化疗后出现不同程度的骨髓抑制，其中PEG-rhG-CSF 组出现骨髓抑制的时间是（3.91±1.32）d，rhG-CSF 组为（3.83±1.10）d，两组差异无统计学意义。见表2，PEG-rhGCSF 组患者经G-CSF 治疗后WBC/ANC 恢复至正常（WBC ≥4×109/L，ANC ≥2×109/L）的时间为（3.53± 1.38）d，短于rhG-CSF 组所需的（4.52 ± 1.78）d。但是，白细胞升至正常后的维持时间在PEG-rhGCSF 组为（11.07 ± 2.98）d，远长于rhG-CSF 组（6.04±2.43）d。同时，经G-CSF 治疗3 d 后rhG-CSF 组患者恢复至正常范围的比例为59.2%，而PEG-rhGCSF 组患者的比例则为69.8%。

2.3 不良反应发生情况外周肌肉神经疼痛为两组G-CFS 用药患者在治疗期间出现的主要不良反应，其中rhG-CSF 组患者出现9 例，占比为16.7%，PEG-rhG-CSF组有10例，占15.9%。其他不良反应如皮疹、乏力、发热等症状，在rhG-CSF 组及PEG-rhGCSF 组患者出现的比例均无明显区别。见表3。

表1 两组G-CSF 用药患者的基本资料Tab.1 The baseline information of patients between two groups of G-CSF patients 例

表2 两组G-CSF 用药患者的临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups of G-CSF patients ±s

表2 两组G-CSF 用药患者的临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups of G-CSF patients ±s

组别rhG-CSF 组PEG-rhG-CSF 组P 值化疗后WBC/ANC下降时间（d）3.83±1.10 3.91±1.32 0.72治疗后WBC/ANC 下降至恢复正常所需时间（d）4.52±1.78 3.53±1.38＜0.01治疗3 d 后WBC/ANC 恢复至正常范围的比例（%）59.20 69.80 0.23治疗后WBC/ANC 恢复正常范围的维持时间（d）6.04±2.43 11.07±2.98＜0.01

表3 两组G-CSF 用药患者的不良反应发生情况比较Tab.3 The occurrence of adverse reactions was compared between two groups of G-CSF patients 例（%）

3 讨论

由于机体内白细胞的寿命较短，半衰期仅为6 h 左右，极易受到化学药物的影响。在正常情况下人体体内的白细胞尚需骨髓干/祖细胞不断分化形成新的细胞进行实时补充，以维持机体的正常功能［13］。对癌症患者而言，化学药物在杀灭体内癌细胞的同时，也会损伤骨髓干/祖细胞，导致白细胞数量减少［14-15］。对于恶性肿瘤患者特别是除外骨髓侵犯的肿瘤远处转移、无根治可能的患者而言，长期、多次的化学药物治疗致使其骨髓功能反复损伤，加之癌细胞长期消耗机体，饮食缺乏常合并营养不良、整体免疫状态差是这类患者重要的特点［16-17］。本研究结果显示，这类患者在化疗后3 ～4 d即出现白细胞或中性粒细胞的下降，且发生Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制的比例较高，对其骨髓功能的恢复与保护是化疗药物副作用管理的重要内容，尽快刺激患者外周血白细胞或中性粒细胞升至正常范围值是避免粒缺性发热、继发感染等严重并发症发生的重要环节，也是减少患者住院时间、降低住院费用和缩短平均住院日的基本前提［18］。

G-CSF 是临床常用的治疗粒细胞减少症的药物，可特异性作用于粒系祖细胞，而对红系和巨核系的影响较小。rhG-CSF 可显著改善恶性肿瘤患者放化疗所致的粒细胞减少症。其主要作用机制包括：刺激粒系祖细胞的增殖、分化与成熟；加快骨髓中的成熟中性粒细胞向外周血的转移；促进中性粒细胞分泌功能及炎症介质的释放，进而提高机体免疫力，预防重度感染［19-20］。但其缺点是血清半衰期短，实际临床操作中需要多日连续皮下注射，加重了患者的治疗痛苦，降低了其用药的依从性［21-22］。而PEG-rhG-CSF 是将PEG 与rhG-CSF通过分子生物技术结合后形成的长效形式，不易被酶解，在人体内的半衰期长达47 h，其经过肾脏代谢清除的几率明显降低，生物稳定性得到显著增强，血药浓度更加趋于稳定，在每个化疗周期结束后只需给药1 次，不仅能够避免多次短效升白药物注射给患者带来的躯体疼痛，也使得患者在治疗期间的心理负担明显减轻，增加了患者的耐受性［23-24］。本研究结果显示，化疗后WBC/ANC 数的下降在积极给予rhG-CSF 的刺激下均能够有效回升，且患者外周血WBC/ANC 回升所需的时间和速度在两组没有明显区别，但一个显著的特点是rhG-CSF 作用后升高的WBC/ANC 维持时间不长，会在6 天左右的时间再次下降至正常范围值以下。而PEG-rhG-CSF 组患者升高的WBC/ANC 的持续时间却在2 周左右，就其原因可能有：（1）PEGrhG-CSF 具有相对较长的半衰期，可在体内持续诱导刺激粒细胞的再生。（2）患者自身骨髓功能状态对粒细胞集落刺激因子敏感性存在差异，即接受过多周期化疗的患者骨髓再生功能相对低下，需要半衰期长的PEG-rhG-CSF 的持续刺激才能真正释放粒细胞进入外周血。

从用药后的副作用来看，使用rhG-CSF 与PEGrhG-CSF 的患者均未见明显差异，这与LI 等［25］所得出的结论基本一致。两组患者的主要不良反应均表现为骨骼肌肉疼痛、乏力、发热、皮疹，其中以神经肌肉疼痛较为常见。但上述不良反应症状均较为轻微，无需特殊处理即可自行缓解。对于两组患者在化疗药使用后因白细胞/中性粒细胞下降导致FN 的发生率均不高，更无继发严重感染导致患者死亡的事件发生，其原因可能与对化疗后患者出现Ⅳ度骨髓抑制时积极预防性的抗生素使用有关。因此笔者认为，化疗后白细胞/中性粒细胞重度下降时，除积极应用G-CSF 升白细胞治疗外，预防性抗菌药物的使用亦是减少FN 和继发感染等并发症发生的重要措施。尽管本研究所收集的病例数有限，但从所呈现的数据来看，相比于rhG-CSF 而言，PEG-rhG-CSF 能够使患者白细胞及中性粒细胞在相对较短的时间内升至正常范围，且升高后的白细胞有相对较长的维持时间，对患者具有较好的保护作用，可优先用于晚期患者多周期化疗后所致的粒细胞减少的治疗。但PEGrhG-CSF 的价格相对昂贵，单次治疗的次均费用相对较高。所以，对于晚期经历多周期化疗后出现白细胞或中性粒细胞下降的患者而言，应充分考虑患者的既往化疗次数、骨髓功能储备状态、骨髓抑制严重程度甚至是患者的经济因素选择升白细胞用药。