发作性过度运动诱发性运动障碍一家系临床及基因突变分析

胡恕香 李 培 王央丹 黄种钦

厦门大学附属妇女儿童医院 厦门市妇幼保健院 （福建厦门 361003）

发作性过度运动诱发性运动障碍（paroxysmal exercise-induced dyskinesia，PED）是发作性运动障碍中最罕见的一种类型，主要由SLC2A1基因变异引起，为常染色体显性遗传。因长时间、持续运动诱发的非随意性运动障碍，主要表现为肌张力障碍、舞蹈样动作、手足徐动、投掷样动作等，每次发作持续5 分钟到1 小时，发作间期无异常[1]。PED 是一类具有一定临床和遗传异质性的罕见神经系统疾病，根据患者是否有家族史，分为家族性PED 和散发性PED，临床上以家族性PED为主。本文回顾分析一个中国汉族PED 家系的临床特征、遗传学特点。

1 临床资料

先证者（Ⅲ-1），男，11岁，G1P1，足月顺产。8岁左右出现症状，表现为持续运动后，如长时间走路1 小时以上或游泳后，双下肢出现舞蹈样动作，有时累及双上肢，不能行走，必须休息半小时以上症状渐消失。发作时患儿神志清楚，无头晕、头痛等不适，无抽搐。既往有“晕倒”史，未特殊诊治。体格检查：无特殊外貌，颅神经检查未见异常；四肢活动无异常，无手足徐动；四肢肌力Ⅴ级，肌张力无异常，膝腱反射对称引出，双侧巴氏征阴性。实验室检查：血生化、甲状腺功能未见异常；脑脊液葡萄糖1.94 mmol/L，同期血糖4.97 mmol/L，比值0.299。头颅CT未见异常。中国韦氏儿童智力量表评估，言语智商43，操作智商42，总智商36。

先证者之弟弟，2 岁3 个月。4 月龄开始出现反复抽搐发作，表现为突然口唇发绀、双眼凝视、乏力，四肢无抖动，最初约5 次/天，最长2 月余未发作，每次持续时间数秒至十余秒，可自行缓解，发作后表现基本如常。予左乙拉西坦口服液治疗，服药后至今未再发作。体格检查：无特殊外貌，颅神经检查未见异常；四肢活动无异常，无手足徐动；四肢肌力Ⅴ级，肌张力无异常，膝腱反射对称引出，双侧巴氏征阴性。实验室检查：血生化、血氨、血乳酸、甲状腺功能均无异常；血串联质谱、尿气相质谱未见异常；脑脊液葡萄糖1.97 mmol/L，同期血糖3.57 mmol/L，比值0.55。头颅磁共振成像（MRI）未见异常。视频脑电图及脑干听觉诱发电位未见异常。确诊后，家长因经济等原因，不接受生酮饮食。随访到2 岁3 个月出现饥饿时可见步态不稳、易摔。智力运动发育落后于同龄儿，0～6岁小儿神经心理检查（2岁3个月）：大运动74，精细运动79，适应能力79，语言55，社会行为57，总发育商69。

先证者之父亲青年期有类似持续运动后运动障碍表现，小时候亦有晕倒史，未诊治。现40岁，已多年未发作。姑姑现34岁，约10岁左右出现类似运动障碍，现仍有发作。智力无异常。

为明确病因，经医院伦理委员会审查批准，家长知情同意后，采集血液标本。先证者行高通量测序，余家系成员作一代验证。采用QIAamp DNA提取试剂盒（QIAGEN公司）抽提基因组DNA。提取的DNA经非接触式超声波破碎仪Bioruptor Pico（Diagenode Inc，Belgium）打断后建库。经xGen®Inherited Diseases Panel（Integrated DNA Technologies Inc,USA）目标区域捕获后，使用NextSeq 500测序仪（Illumina Inc，USA）对Panel所捕获基因的外显子区进行测序。对先证者的可疑致病变异位点设计PCR引物进行扩增及Sanger测序验证，并对父母、弟弟、姑姑相应位点进行检测。结果显示，先证者SLC2A1基因第7外显子存在c.940G＞A（p.gly314ser）杂合致病变异。其父亲、弟弟、姑姑在同一位点存在相同的致病变异。其母亲同一位点未见异常。见图1、图2。

图1 家系图

图2 家系成员SLC2A1 基因测序图

根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）遗传变异与分类指南[2]：dbSNP 147 数据库有收录（rs 121909739），为中等致病性证据。多篇文献报道SLC 2 A 1变异可导致PED，可以表现为癫痫、精神发育迟缓、肌张力障碍，脑脊液葡萄糖含量降低，为支持性证据；先证者的父亲、姑姑均有相同的病史，弟弟目前以癫痫、精神发育迟缓、脑脊液葡萄糖含量降低为主要表现，且携带同样的变异，变异与疾病在家系中共分离，为支持性证据；先证者的c.940 G＞A 为错义变异，使编码蛋白第314位的氨基酸由Gly变为Ser，多款蛋白预测软件（SIFT、LRT、MutationTaster）均预测其有害，为支持性证据；先证者及其父亲、姑姑的基因型均符合PED常染色体显性遗传的发病特征，且均匹配临床表型。综上，判定检出的变异为致病性变异。

2 讨论

阵发性运动障碍性疾病是一组运动障碍性疾病，临床特征为突发的运动异常或姿势异常，如舞蹈-手足徐动症、肌张力不全、投掷样动作等，症状反复发作，持续数秒至数小时，发作间期正常。通常分为以下4 型：①发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD），由突然从静止到运动或改变运动形式所诱发；②发作性非运动诱发性运动障碍（paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD），自发发生；③PED在长时间运动后诱发；④发作性睡眠状态的运动障碍（paroxysmal hypnongenic dyskinesia，PHD），在睡眠中发生[3]。其中，PED（OMIM：612126）于1977年发现并报道[4]，1984 年系统描述其临床特点[5]。

目前，PED 的临床诊断标准尚未明确，但具有以下共同特点：原发性 PED 的发病年龄2～30岁，儿童期起病者多见[6]，男女比例约为2:3[7]。PED 通常由长时间、持续运动（如30分钟以上的走路或跑步）所诱发，寒冷、长时间肌肉颤动、被动运动、神经电刺激以及过度通气等亦可能诱发，但不被摄入酒精、咖啡 等因素诱发[8]。发作持续时间一般不超过1 小时。发作多局限于长时间运动后的肢体，其中约79%的患者为下肢受累，发作时影响行走，部分患者可发生跌倒[7,9]。研究提示，PED患者可能存在不同程度的精神-运动发育迟滞、癫痫、交替性偏瘫、偏头痛、溶血性贫血等[10-11]。PED 患者脑脊液葡萄糖含量与血糖比值较正常水平轻度下降，或可作为临床诊断依据之 一[12-14]。PED 药物治疗效果不佳，缓解因素包括休息、生酮饮食等，并随年龄增长有自发缓解趋向[10]。本家系先证者8 岁左右发病，表现为持续运动后出现运动障碍，脑脊液葡萄糖与同期血糖比值0.299，临床诊断依据充 分。

PED主要由SLC2A1基因变异引起。SLC2A1基因定位于1p34.2，编码的钠依赖葡萄糖转运子1（glucose transporter 1，Glut-1）蛋白具有492 个氨基酸。神经系统的Glut-1分布在血管内皮细胞膜和神经胶质细胞膜上。神经胶质细胞通过细胞膜上的Glut-1摄取葡萄糖，葡萄糖经糖酵解途径转化成乳酸，乳酸通过单羧酸转运体进入神经元细胞，参与线粒体氧化代谢，为脑组织提供能量[15]。当Glut-1表达异常时，葡萄糖不能有效通过血脑屏障，导致脑组织持续缺乏能量供应，进而引起一系列神经系统症状。因血-脑屏障Glut-1 残余功能的不同而表现出极大的临床异质性，表现为多种运动障碍、癫痫发作和发育迟缓，运动障碍可为持续性或发作性[16]。本家系患者的表现以持续性运动障碍为主，先证者父亲已自发缓解；先证者及其姑姑仍存在发作性运动障碍；先证者弟弟以癫痫首发，随访至2岁3月龄，已出现饥饿时步态不稳、易摔的运动障碍，暂未表现为典型的PED。因PED 的 发病年龄2～30岁，儿童期起病者多见，故继续随访观察。

在已报道的PED病例中，发现存在SLC2A1基因变异者约20%，还有PRRT2、PNKD、GCH1等基因变异的报道[8-10]。因此对临床诊断为 PED并且SLC2A1基因检测结果为阴性的患者，还应进行其他相关致病基因的筛查[15]。家族性PED呈常染色体显性遗传，外显率与年龄有关，无遗传早现[17-19]。

对于SLC2 A1基因相关性PED，生酮饮食疗法可能有效[20]。由于PED可能影响中枢神经系统发育，故一经确诊应及早开始生酮饮食，并至少持续至青春期[12]。应用生酮饮食治疗期间，如有复发，则需考虑药物协同治疗[20]。单纯型PED患者，可尝试使用氯硝西泮；伴有癫痫发作患者，卡马西平效果较好[10]。本家系患者以成人及青少年为主，且家庭经济不理想，家长不接受先证者弟弟实施生酮饮食。先证者弟弟婴儿期初诊时未明确病因，选用左乙拉西坦治疗后未再发作，故暂未更换抗癫痫药，仍在随访观察中。先证者及其姑姑考虑氯硝西泮等药物的不良反应，未接受相应治疗。

综上，PED 发病机制目前尚未完全明确，但随着更多病例的表型与基因型的报道，PED致病基因被相继发现，对PED的认识与研究也在不断深入，其临床症状复杂多样及遗传异质性之谜将被解开。引起本家系PED的基因变异为SLC2A1第7外显子c.940G＞A（p.Gly314Ser）的杂合错义变异，ESP数据库、千人数据库中均未收录该变异位点，丰富了PED致病基因变异谱，并展现了高通量测序在诊断PED等遗传性疾病中的实用性。