Janus酪氨酸激酶抑制剂在皮肤病的应用进展

郑水英， 李慧， 刘聪， 李其林

(暨南大学附属广州红十字会医院皮肤科，广东 广州 510220)

在炎症性皮肤病的发病过程中有多种细胞因子如白细胞介素、干扰素等起作用，这些细胞因子与Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体结合发出信号，Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体缺乏固有的激酶活性，依赖于细胞内Janus酪氨酸激酶，需要通过Janus酪氨酸激酶-信号转导与转录激活因子(Janus kinase-signal transducer and activators of transcription，JAK-STAT)途径完成信号传导[1]。因此，Janus酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)抑制剂成为治疗炎症性皮肤病的新型药物。在皮肤病方面，目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准JAK抑制剂用于治疗难治性银屑病性关节炎，越来越多的研究发现JAK抑制剂治疗皮肤病有良好的疗效。本文主要阐述JAK抑制剂在皮肤科的应用进展。

1 JAK抑制剂

1.1 JAK抑制剂的作用机制

JAK-STAT途径能完成许多细胞因子从细胞膜到细胞核之间的信号传递，是一种重要的细胞内信号传导通路。细胞因子与Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体特异性结合后，激活细胞内JAK蛋白，使STAT蛋白磷酸化，STAT蛋白形成二聚体转运到细胞核中，与靶基因启动子结合后影响特定基因的表达[1]。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。目前已发现JAK-STAT途径能完成50多种细胞因子的信号传导，如抗炎细胞因子(IL-4、IL-10)、促炎细胞因子(IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α)和造血细胞生长因子(促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素)等[2]。每个细胞因子受体能激活特定的JAK家族组合来发挥生物学效应(图1)。细胞因子与JAK家族的不同组合对JAK抑制剂的开发和应用有重要的影响。抑制特定的JAK家族可能会导致多种细胞因子级联的阻断，这解释了JAK抑制剂的疗效和副作用。

1.2 JAK抑制剂的分类及应用

第一代JAK抑制剂有托法替尼、鲁索利替尼、巴瑞克替尼和奥拉替尼。托法替尼、鲁索利替尼和巴瑞克替尼被FDA批准用于治疗人类疾病，奥拉替尼目前用于治疗犬类的特应性皮炎[3]。托法替尼是JAK1/3抑制剂，已被批准治疗难治性银屑病性关节炎、中度至重度活动性难治性类风湿性关节炎和中度至重度活动性溃疡性结肠炎[4]。鲁索利替尼是JAK1/2抑制剂，被批准用于治疗真性红细胞增多症、骨髓纤维化和难治性移植物抗宿主病[4]。巴瑞克替尼属于JAK1/2抑制剂，现被批准用于治疗中度至重度活动性难治性类风湿性关节炎[4]。第二代JAK抑制剂包括地塞诺替尼、培非替尼、费格替尼、非德拉替尼、莫美罗替尼、列斯塔尔替尼、甘多替尼、帕西替尼等[5]。目前正在研发具有更高选择性和安全性的新一代JAK 抑制剂。

图1 不同细胞因子与对应的JAK家族组合参与皮肤病的发病过程。不同药物可抑制 对应的JAK家族，抑制相应的细胞因子的信号传递，从而治疗不同皮肤病Fig.1 Different cytokines and their corresponding JAK families are involved in the pathogenesis of skin diseases. Different drugs can inhibit the corresponding JAK family and treat different skin disorders via inhibition of the signal transduction of corresponding cytokines.

2 JAK抑制剂在皮肤病的应用

2.1 银屑病

银屑病是一种易复发的炎症性皮肤病，以皮肤鳞屑性红斑或斑块为特征，目前认为银屑病可能是T细胞介导的皮肤病。Th1细胞产生的IFN-γ和IL-2等及Th17细胞分泌的IL-17、IL-22和IL-23等参与银屑病的发病过程。IL-23/IL-17轴是银屑病发病的主要致病途径。IL-23激活Th17细胞产生IL-17和IL-22，IL-17协同IL-22能使角质形成细胞过度增殖分化并促进皮肤炎症反应。上述大多致病细胞因子依赖JAK-STAT途径，使用JAK抑制剂可阻断重要致病细胞因子的信号传导，从而能减少角质形成细胞增殖与分化，减轻银屑病患者皮肤炎症反应。

托法替尼被FDA批准用于治疗难治性银屑病性关节炎，但尚未被批准用于治疗其他类型银屑病。一项3期临床试验结果显示托法替尼的治疗效果不逊于依那西普且明显优于安慰剂组，以银屑病皮损面积和严重性指数评分(psoriasis area and severity index，PASI)比治疗前降低75%(PASI 75)为疗效指标，中重度斑块状银屑病患者口服托法替尼5 mg每天2次，托法替尼10 mg每天2次，依那西普每周2次或安慰剂，治疗12周后PASI 75分别是39.5%、63.6%、58.8%和5.6%[6]。在一项开放性实验中，50例中重度银屑病患者口服托法替尼5 mg每天2次，治疗36周后PASI 75为70.21%[7]。另外，巴瑞克替尼和鲁索利替尼治疗银屑病也有良好的治疗效果[8-9]。

2.2 斑秃

斑秃是一种炎症性非瘢痕性的脱发性疾病，常表现为圆形或卵圆形的局限性脱发区，严重的患者可进展为全秃或普秃。毛囊的免疫赦免区遭到破坏，受到CD8+T细胞和自然杀伤细胞的攻击可能是重要的发病机制。细胞毒性T细胞分泌的IFN-γ刺激毛囊上皮细胞分泌Ⅰ类主要组织相容性复合体，破坏毛囊的免疫赦免区，使毛囊受到自然杀伤细胞攻击，从而导致脱发[10]。使用JAK抑制剂可阻断IFN-γ表达，减少毛囊的损伤，因此可用于治疗斑秃。

2.3 特应性皮炎

特应性皮炎是Th1/Th2反应失衡相关的疾病，急性发作期以Th2细胞反应为主，分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-31等，在慢性期以Th1细胞反应为主，产生IL-2、IL-12和IFN-γ等参与发病过程。IL-4和IL-13通过下调丝聚蛋白破坏皮肤屏障的完整，还能引起IgE和嗜酸粒细胞增多导致特应性皮炎。IL-4、IL-13和IL-31等可诱导瘙痒症状。引起特应性皮炎的上述细胞因子通过JAK-STAT途径完成信号传递，使用JAK抑制剂能减轻特应性皮炎的炎症及瘙痒症状。

在目前研究中，口服JAK抑制剂用于治疗中重度特应性皮炎，外用JAK抑制剂用于治疗轻中度特应性皮炎。在一项2期临床试验中，以湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI)比治疗前降低50%(EASI 50)的患者比例为疗效指标，中重度特应性皮炎患者外用局部皮质类固醇治疗4周后，再连续口服安慰剂或4 mg巴瑞克替尼16周，达到EASI 50的患者比例分别为37%和61%，且口服巴瑞克替尼患者的瘙痒症状和睡眠质量有明显改善[15]。Simpson等[16]发现中度至重度特应性皮炎患者口服巴瑞克替尼4 mg每天1次，治疗1周后皮肤瘙痒、皮肤疼痛、睡眠质量和生活质量指标均有改善。在一项2期临床试验中，发现外用1.5%鲁索利替尼能迅速和持续改善瘙痒症状，且与0.1%曲安奈德疗效相当，轻中度特应性皮炎患者外用1.5%鲁索利替尼乳膏、0.1%曲安奈德乳膏或赋形剂每天2次，治疗4周后EASI值分别改善了71.6%、59.8%和15.5%[17]。

2.4 白癜风

白癜风以皮肤或黏膜色素减退为特征，是常见的获得性色素脱失性皮肤病。CD8+T细胞介导的黑素细胞杀伤作用是白癜风重要的发病机制,CD8+T细胞分泌的IFN-γ既能直接引起黑素细胞的衰老和凋亡,还能诱导周围的角质形成细胞分泌CXCL9和CXCL10等趋化因子，趋化因子通过正反馈回路将CD8+T细胞聚集到皮肤损伤黑素细胞，从而引起白癜风症状[18]。IFN-γ依赖JAK-STAT通路，使用JAK抑制剂可降低IFN-γ、CXCL9 和 CXCL10 水平，从而减少黑素细胞的损伤。

有两项研究发现使用JAK抑制剂治疗白癜风有效，且治疗面部受累的患者疗效更佳：一项队列研究中，16例白癜风患者局部应用2%托法替尼乳膏治疗后，大部分患者出现色素沉着且面部病变较非面部病变改善明显[19]；另一项临床研究中，12例白癜风患者外用1.5%鲁索利替尼乳膏每天两次，治疗20周后白癜风面积评分指数(vitiligo area scoring index，VASI)降低了23%，其中4例面部受累明显的患者VASI评分降低了76%[20]。

2.5 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种复杂的多系统自身免疫性疾病，细胞因子失衡在其发病机制中起着重要作用。系统性红斑狼疮患者血清中IL-6和IFN-α等多种细胞因子水平明显高于正常对照组[21]。IL-6和IFN-α等细胞因子可以使B细胞分化成成熟浆细胞，促进自身抗体生成，导致系统性红斑狼疮的发生[22]。 Qian等[23]的研究结果提示系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞JAK2表达水平明显高于健康对照者。JAK-STAT途径与系统性红斑狼疮的发病相关，使用JAK抑制剂可能是治疗系统性红斑狼疮的一种有效手段。

一项2期临床试验以达到系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index-2000，SLEDAI-2K)定义的关节炎或皮疹消退的患者比例为疗效指标，系统性红斑狼疮患者口服巴瑞克替尼4 mg每天1次、2 mg每天1次或安慰剂，治疗24周后能改善关节炎和皮疹症状，达到SLEDAI-2K定义的关节炎或皮疹消退的患者比例分别为67%、58%和53%[24]。Maeshima等[25]报道了1例由系统性红斑狼疮导致脱发的患者，口服巴瑞克替尼4 mg治疗8周后，可观察到明显的毛发再生。

3 安全性

JAK抑制剂最常见的不良反应是感染。皮肤感染包括出现水痘、带状疱疹和单纯疱疹等，非皮肤感染包括上呼吸道感染、尿路感染和病毒性肠胃炎等[26]。由于细胞因子有宿主防御作用、干扰素有抗病毒作用，使用JAK抑制剂后可能增加感染的风险，但这种特殊病毒感染如带状疱疹病毒感染风险增加的原因尚不清楚。在使用JAK抑制剂治疗前可以接种带状疱疹疫苗以及在使用过程中监测患者感染指标。

患者使用JAK抑制剂可出现肝肾功能检查异常，包括肝脏转氨酶、肌酐水平、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白升高。JAK抑制剂可能抑制了IL-6将脂肪酸从血液重新分配到外周组织的作用，引起脂类水平升高，但总胆固醇与高密度脂蛋白的比值保持不变，无增加重大心脏不良事件或中风的风险，基于是短期的研究结果，需要行进一步研究，以探索长期使用的影响[27]。有肝肾功能异常的患者应谨慎使用JAK抑制剂，且需要监测肝肾功能指标。

JAK2能介导促血小板生成素、促红细胞生成素及粒细胞集落刺激因子等细胞因子的信号传导，使用JAK抑制剂后血小板、血红蛋白、红细胞及中性粒细胞呈剂量依赖性减少，停药后可恢复正常[28]。在使用JAK抑制剂期间需注意观察患者血常规情况。

JAK抑制剂削弱了干扰素及自然杀伤细胞的肿瘤监测功能，可能增加肿瘤的发病风险。在一项托法替尼治疗银屑病性关节炎的3期研究中，托法替尼队列与观察性对照队列相比，非黑色素瘤皮肤癌的发生率低，其他恶性肿瘤的发生率相似[29]。目前治疗银屑病的研究未显示出托法替尼增加肿瘤的风险，但接受JAK抑制剂的患者仍需长期随访，并定期排查肿瘤。

此外，也有患者出现药物超敏反应综合征、血栓栓塞和胃肠道穿孔等情况。目前正在开发具有高选择性、高安全性的新一代JAK抑制剂。

4 结语

JAK抑制剂成为银屑病、特应性皮炎、斑秃、白癜风和系统性红斑狼疮等皮肤病的一种有前景的新治疗方法。目前临床研究显示JAK抑制剂有良好的疗效，但仍需要大量临床研究来证明其远期疗效及安全性，且需要制定最佳治疗方案。目前大部分JAK抑制剂选择性低，需要继续开发针对性强且安全性高的新一代JAK抑制剂。