托伐普坦联合左西孟旦对老年顽固性心力衰竭患者的疗效分析

张素平, 王学杰, 张 江

(河南省鹤壁市人民医院 心内科二病区, 河南 鹤壁, 458030)

顽固性心力衰竭(RHF)多发于老年患者，需要长期反复住院治疗。RHF患者氧化应激水平增高，神经内分泌平衡失调，自主神经功能紊乱，造成心率变异性(HRV)降低，发生恶性心律失常和猝死风险增高[1]。托伐普坦属于噻嗪样利尿剂，可改善伴有低钠血症的老年RHF的症状，但对心功能的改善效果不明显。左西孟旦是一种钙离子增敏剂，可增强心肌收缩力，同时不影响舒张功能，不会增加心肌耗氧量。本研究探讨托伐普坦联合左西孟旦对老年RHF患者心功能、HRV和氧化应激的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2019年12月于本院治疗的老年RHF患者为研究对象，纳入标准: ① 符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[2]中RHF的诊断标准者，左室射血分数(LVEF)≤40%，且内科治疗后仍存在显著呼吸困难或水肿等症状或体征; ② 年龄≥65岁; ③ 纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级者; ④ 血清钠水平<135 mmol/L者。排除标准: ① 合并严重原发性肝、肾、脑等器官功能不全或恶性肿瘤者; ② 既往接受起搏器植入、左心室辅助治疗等机械治疗者; ③ 合并心源性休克、病窦综合征、高度房室传导阻滞、洋地黄中毒等患者; ④ 不能配合治疗者。

最终纳入125例，采用随机数字表法分为观察组63例和对照组62例。观察组男37例，女26例; 年龄65～73岁，平均(69.37±3.36)岁; 病程4～7年，平均(5.47±1.29)年; 心功能分级为Ⅲ级33例，Ⅳ级30例。对照组男34例，女28例; 年龄64～73岁，平均(69.53±3.26)岁; 病程4～7年，平均(5.53±1.30)年; 心功能分级为Ⅲ级34例，Ⅳ级28例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究已通过本院伦理委员会审核批准，所有研究对象签署知情同意书。

1.2 方法

2组均给予洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯、呋塞米、抗感染、平喘等基础治疗，根据患者耐受性调整药物剂量。对照组在一般治疗的基础上加用托伐普坦片(浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115), 15 mg/次, 1次/d, 持续7 d。观察组在对照组的基础上加用左西孟旦注射剂(齐鲁制药有限公司，国药准字>H20100043), 0.1 μg/(kg·min), 持续微泵注射24 h, 若患者出现心动过速或血压偏低，可减至0.05 μg/(kg·min); 耐受良好且需要增强血流动力学者，可调整剂量至0.2 μg/(kg·min)。

1.3 观察指标

采用日本东芝公司生产的660A超声诊断仪评估老年RHF患者心脏功能，包括LVEF、每搏输出量(SV); 采用美国Roche公司生产的床旁快速诊断仪检测患者血清N端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。采用美国MORTARA动态心电仪对患者24 h的HRV进行监测，观察项目包括24 h正常RR间期的标准差(SDNN)、RR间期平均值的标准差(SDANN)、相邻RR间期差值均方根(RMSSD)。采用免疫比浊法(试剂盒由山西普德药业有限公司提供)检测静脉血氧化应激指标，包括丙二醛(MDA)、总抗氧化物(TAS)、过氧化脂质(LPO)。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组心功能比较

治疗7 d后，观察组LVEF、SV均高于对照组, NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组心功能比较

2.2 2组HRV比较

治疗7 d后，观察组SDNN、SDANN、RMSSD均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组HRV指标比较 ms

2.3 2组氧化应激比较

治疗7 d后，观察组TAS高于对照组，MDA、LPO均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组氧化应激指标比较 mmol/L

3 讨 论

老年RHF患者体内氧化应激水平增高，可加重心肌损伤，导致心功能维持在较低水平，无法应对日常活动的需要。HRV是反映心脏变时功能的重要指标，心脏变时功能不全在RHF人群中较为常见，主要与自主神经系统向交感神经途径的不平衡转移有关[3-4]。

托伐普坦是血压加压素受体拮抗剂，通过减少血管加压素的释放发挥保钠利尿作用，可减少液体潴留，但增强患者心肌收缩力的效果不明显，同时对自主神经功能的恢复无显著效果[5]。左西孟旦对缺血再灌注心肌有潜在保护作用，可降低钙超载引起的心律失常风险，增强心肌收缩力，同时不增加心肌耗氧量[6-7]。左西孟旦联合托伐普坦应用时，一方面可降低前负荷、减小心室舒张末期容积; 另一方面，左西孟旦联合托伐普坦可增强心肌收缩力，增加SV, 提高LVEF, 改善心功能。因此，左西孟旦与托伐普坦联合应用对改善老年RHF心功能、HRV等具有积极作用。

LVEF是判断心力衰竭程度的重要指标，可反映心肌收缩力强弱。本研究中，观察组LVEF、SV均显著高于对照组，说明托伐普坦联合左西孟旦可明显改善老年RHF心功能，其原因主要在于左西孟旦不仅可增强心肌收缩力，还可促进钾离子内流，扩张冠状动脉和外周血管，减轻心脏后负荷[8-9], 更利于心脏LVEF和SV的增加。本研究中, 观察组治疗后NT-proBNP水平显著低于对照组, NT-proBNP反映了RHF的程度，其下降越明显说明心功能恢复越好。因此, 24 h持续泵入左西孟旦能够显著改善RHF患者的血流动力学。HRV指标中, SDNN代表了自主神经(迷走神经和交感神经)整体的功能, SDANN表示交感神经的张力，而RMSSD可以反映迷走神经的张力，上述指标包括了神经内分泌激素调节、窦房结功能等诸多信息, SDNN、SDANN<50 ms表示HRV显著降低，其与心功能损伤程度具有一致性[10]。本研究中，观察组SDNN、SDANN、RMSSD均显著高于对照组，提示托伐普坦联合持续微泵左西孟旦可改善老年RHF患者的自主神经功能，增加HRV, 其原因为左西孟旦一方面可改善心功能，使心肌电活动稳定，减轻对窦房结功能的影响；另一方面，研究[11-12]发现左西孟旦可降低体内异常神经内分泌激素水平，增强迷走神经张力，减缓交感神经过度兴奋，重新调整自身神经系统平衡。

氧化应激造成心肌持续损伤，干扰心肌细胞代谢，影响心功能和神经内分泌激素。本研究结果显示，观察组TAS显著高于对照组, MDA、LPO均显著低于对照组，说明了左西孟旦联合托伐普坦能够有效降低老年RHF患者体内氧化应激水平，其原因为于左西孟旦可减少心肌细胞凋亡，促进线粒体KATP通道开放，减少氧自由基生成，增加抗氧化能力，进而增高TAS水平[13-15]。由于氧自由基减少，脂质氧化终产物MDA、LPO均会降低。

综上所述，托伐普坦联合持续微泵注射左西孟旦可降低氧化应激，减轻心肌损伤，改善老年RHF患者心功能和HRV。