小陷胸汤加味治疗冠心病心绞痛的系统评价*

李家立 康 楠△ 李良军 张韶辉 戴 雯

冠心病心绞痛属中医学“胸痹”“心痛”范畴，是以胸痛憋闷、心悸气短为主症的一种常见心系疾病。随着我国社会经济增长、生活节奏加快、饮食结构改变等，痰浊壅盛、痰热搏结证候在临证中愈发常见，临床也应愈发重视痰热证型的存在。冠心病心绞痛患者也更多地表现为胸痛、胸闷、心悸、失眠、心烦意乱、性情急躁、焦虑、口干欲饮、大便干结、小便短赤、舌红苔黄(或黄腻)、脉弦滑等证属中医痰热，类属交感神经兴奋的表现，给予清热化痰中药，往往可取得很好的疗效。小陷胸汤出自《伤寒论》，具有清热化痰、宽胸散结之功效；现代药理研究表明,该方有调脂、抗心肌缺血再灌注损伤、保护血管内皮细胞、镇静安神等作用[1]。本研究旨在系统评价小陷胸汤加味联合西药常规治疗冠心病心绞痛的临床疗效和安全性，为临床决策提供循证学证据。

1 资料与方法

1.1 研究类型临床随机对照试验。

1.2 诊断标准西医诊断标准参照《实用内科学》[2]冠心病心绞痛诊断标准；中医诊断标准参照《中医内科学》[3]《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]和《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分(ZYYXH/T4-49-2008)》[5]胸痹心痛诊断标准。

1.3 干预措施对照组给予西药常规治疗，包括抗心绞痛和抗缺血治疗(硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、CCB、代谢类药物、窦房结抑制剂等)、预防心梗和死亡药物(抗血小板治疗、抗凝、降脂药物、ACEI)等；试验组在对照组常规西药治疗基础上联合使用小陷胸汤加味，剂量不限。

1.4 结局指标心绞痛显效率与总有效率，心电图显效率与总有效率，中医综合症状显效率与总有效率，不良反应等。

1.5 排除标准①动物实验及非原始文献；②试验组与对照组干预措施的区别不仅仅是小陷胸汤加味中药；③自身对照试验、个案报道、综述；④患有短期可能死亡的疾病；⑤文献中重要数据不全或前后不一致；⑥疗效评定指标不符合纳入标准或结局指标，数据与结论存在本质上的差异；⑦重复发表的论文，仅选发表较早的一篇；⑧试验设计有错误或缺陷较大者。

1.6 检索策略以计算机检索为主，计算机检索Cochrane图书馆、MEDLINE、PubMed、EMBASE、CNKI、万方、VIP、CBM及互联网资料，筛选中、英文文献并追溯已获文献的参考文献。检索日期截至2019年9月。语种限中、英文。中文检索词包括小陷胸汤、冠心病、心绞痛、胸痹、心痛等；英文检索词包括xiaoxianxiong decoction、minor chest-draining decoction、xianxiong、coronary heart disease、CHD、angina pectoris、coronary heart disease angina、precordial pain with chest discomfort、obstruction of qi in the chest、thoracic obstruction、cardiodynia、cardiac pain、cardialgia、heartache等。

1.7 文献质量评价与资料提取由2名研究者分别评价文献质量并提取资料；如2人出现意见分歧，则请教专家商讨后决定。①质量评价：采用Cochrane系统评价员手册4.2.6评价随机对照试验的质量[6]，包括随机方法、分配隐藏、盲法与退出/失访情况等。文献描述满足以上4条质量评价标准时，研究发生各种偏倚的可能性最小(A级)；文献描述有一项或一项以上的质量评价标准未被描述则为不清楚或部分满足，研究发生偏倚的可能性为中度(B级)；文献描述有一项或一项以上标准不正确或未使用时，研究发生各种偏倚的可能性高(C级)。②资料提取:查阅文献，将原始文献中的资料填入到事先已设计好的文献信息资料提取表中，内容主要有：作者姓名、发表时间、试验例数、诊断标准，受试人员临床特征(如性别、平均年龄、伴发疾病、疾病程度及病程等)，干预措施特征(药物名称、剂量、频次、疗程等)、疗效、疾病转归、随访及不良反应等。

1.8 统计学方法采用STATA 11.0统计软件进行Meta分析。计算危险比(RR)及其95%可信区间(95%CI)为其效应量,用Z检验来评估合并效应值和RR值的统计学意义。首先分析各纳入研究间的临床异质性，后采用卡方检验分析其统计学异质性。各研究间异质性采用Cochran Q检验和I2检验进行评价,如果Cochran Q检验显示P<0.05或I2检验显示I2值>50%,表明各研究间存在异质性,采用随机效应模型分析,反之则采用固定效应模型分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况最初检出相关文献245篇，其中CNKI 116篇，万方68篇，VIP 61篇，其他途径检索文献数0篇。文献彼此对照，排除重复文献107篇，去重后文献138篇；仔细阅读文献题目和摘要，排除综述类、验案类文献73篇，剩余文献65篇；详细阅读全文，参照纳入与排除标准，排除文献52篇，初步得到合适的文献13篇；最后对数据完整性进行评价，排除重要数据前后不一致文献1篇；最终纳入12篇文献，即12个研究[7-18]。所有文献均为中文文献，试验地点均在中国。上述研究共计925例患者，对照组461例患者，试验组464例患者。纳入的12项研究中：全部12项研究均对干预前患者的性别、年龄、病因、病程等因素进行了基线一致性分析；12项研究均提及“随机”字样，除4项研究[7, 8, 12, 17]提及具体随机方法外，余研究均未提及具体随机方法、是否采用盲法及分配隐藏；3项研究[7, 11, 14]的疗程均为14 d；1项研究[18]的疗程为15 d；1项研究[10]的疗程为21 d；4项研究[8, 12, 13, 17]的疗程均为28 d；2项研究[15, 16]的疗程均为30 d；1项研究[9]未提及疗程；3项研究[10, 11, 16]提及不良反应；质量等级均为C级。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本情况及方法学质量评价见表1、表2。

表1 纳入研究的基本情况表

表2 纳入研究的方法学质量评价表

图1 文献筛选流程图

2.2 异质性分析对所纳入研究的各结局指标进行异质性检验，结果均显示无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。

2.3 疗效分析

2.3.1 心绞痛显效率共纳入10项试验研究[8, 9, 11-18]，共计794例患者；经异质性检验，各研究间不存在异质性(I2=24.4%，P=0.219)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，合并效应量[RR=1.661,95%CI：1.388-1.989，P<0.001]，即试验组心绞痛显效率显著优于对照组，差异有显著统计学意义。见图2

图2 试验组与对照组心绞痛显效率比较

2.3.2 心绞痛总有效率共纳入10项试验研究[8, 9, 11-18]，共计794例患者；经异质性检验，各研究间不存在异质性(I2=0.0%，P=0.762)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，合并效应量[RR=1.209,95%CI：1.129～1.295，P<0.001]，即试验组心绞痛总有效率显著优于对照组，差异有显著统计学意义。见图3。

图3 试验组与对照组心绞痛总有效率比较

2.3.3 心电图显效率共纳入6项试验研究[7, 12, 13, 16-18]，共计518例患者；经异质性检验，各研究间不存在异质性(I2=34.7%，P=0.176)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，合并效应量[RR=1.432，95%CI：1.081～1.898，P=0.012<0.05]，即试验组心电图显效率优于对照组，差异有统计学意义。见图4。

图4 试验组与对照组心电图显效率比较

2.3.4 心电图总有效率共纳入6项试验研究[7, 12, 13, 16-18]，共计518例患者；经异质性检验，各研究间不存在异质性(I2=0.0%，P=0.653)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，合并效应量[RR=1.223，95%CI：1.104～1.354，P<0.001]，即试验组心电图总有效率显著优于对照组，差异有显著统计学意义。见图5。

图5 试验组与对照组心电图总有效率比较

2.3.5 中医综合症状显效率共纳入5项试验研究[7, 8, 10, 11, 16]，共计316例患者；经异质性检验，各研究间不存在异质性(I2=0.0%，P=0.538)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，合并效应量[RR=1.750,95%CI：1.394～2.197，P<0.001]，即试验组中医综合症状显效率显著优于对照组，差异有显著统计学意义。见图6

图6 试验组与对照组中医综合症状显效率比较

2.3.6 中医综合症状总有效率共纳入5项试验研究[7, 8, 10, 11, 16]，共计316例患者；经异质性检验，各研究间不存在异质性(I2=0.0%，P=0.642)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，合并效应量[RR=1.189，95%CI：1.079～1.309，P<0.001]，即试验组中医综合症状总有效率显著优于对照组，差异有显著统计学意义。见图7。

图7 试验组与对照组中医综合症状总有效率比较

2.3.7 不良反应纳入的12项研究中，有3项研究[10, 11, 16]提及不良反应，余9项研究均未提及不良反应。1项研究[16]中试验组出现胃痛1例，腹胀2例；对照组出现头昏头痛2例，腹胀2例。

2.4 敏感性分析本研究逐一删除纳入研究进行敏感性分析以评价单一研究对总体结果可能产生的影响，结果发现没有单一研究可以显著影响整体合并的RR值。

2.5 发表偏倚

2.5.1 漏斗图心绞痛显效率、心电图显效率漏斗图中各有代表研究的1个点落在95%可信区间外，余代表研究的各点均位于95%可信区间内，呈现基本对称的倒漏斗状。见图8

图8 发表偏倚漏斗图

2.5.2 Begg检验Begg检验结果提示，本研究无发表偏倚(均P>0.05)。

2.5.3 Egger检验Egger直线回归检验提示，本研究无发表偏倚。见表3。

表3 各指标Egger检验结果

3 讨论

小陷胸汤中姜半夏性温味辛,归脾、胃、肺经，具有降逆止呕化痰、和胃安神消痈的功用；现代药理研究表明,半夏具有抗炎、抗心肌缺血、抗心律失常、抗血小板聚集、调节脂质代谢、降血脂、镇静等作用[19, 20]。瓜蒌性寒味甘微苦，归肺、胃、大肠经，具有清热涤痰、宽胸散结之功效；现代药理研究表明,瓜蒌可作用于心血管系统、消化系统和呼吸系统,具有扩冠、抗心肌缺血、抗肿瘤、抗菌、促进免疫、抗炎、抗溃疡、抗衰老等作用[21, 22]。黄连性寒味苦，归心、胃、肝、大肠经，具有清热燥湿，泻火解毒的功用；现代药理研究表明，黄连有抗心力衰竭、抗心律失常、抗炎、抗血小板聚集、降压降糖降脂、改善心肌缺血缺氧状态[23, 24]。

本研究结果提示小陷胸汤加味联合西药常规能显著改善冠心病心绞痛患者的心绞痛显效率、心绞痛总有效率、心电图显效率、心电图总有效率、中医综合症状显效率、中医综合症状总有效率；采用敏感性分析进行异质性检验，用漏斗图、Begg检验、Egger检验对发表偏倚进行评价，提示各研究间异质性较低，研究的发表偏倚较小，试验结果比较可靠；且临床不良反应较少。

本研究的局限性:①所有研究都来自国内，质量相对都不是很高。纳入研究中绝大多数未描述随机方法、分配隐藏方法、是否应用双盲、有无退出与失访，研究报告质量等级均为C级。②各纳入研究均未进行后续随访，缺乏远期预后指标。③各纳入试验研究实施时间、对照药物和给药剂量、基线状况等的不同均可能造成研究间的临床异质性。

综上，小陷胸汤加味联合西药常规较单纯西药常规治疗冠心病心绞痛可进一步提高临床疗效。但本研究由于受纳入文献质量及样本量等的限制，尚需更多高质量临床RCT来验证。