非小细胞肺癌患者术后肺部感染与致病性气道定植菌的关系

张 琦，刘淑贤，王立国，郎艳艳

非小细胞肺癌(NSCLC)是一种比较常见的恶性肿瘤，其发病机制复杂，被证实与吸烟、生活习惯、饮食习惯、遗传等因素有关[1]。目前，临床针对NSCLC患者仍采用综合治疗方法，即通过手术将病灶切除，并行放疗、化疗等辅助治疗。有研究指出，部分患者术后出现肺部感染，影响机体功能恢复，若未能及时发现与处理，则会降低疗效，削弱肺功能，加重病情[2-3]。还有研究表明，致病性气道细菌定植可导致气道出现慢性炎症，影响气道功能[4]。然而，既往针对气道细菌定植与肺部感染关系的研究较少。本研究旨在分析NSCLC患者术后肺部感染与致病性气道定植菌的相关性，为术后肺部感染诊断和治疗提供依据，便于促进患者术后机体恢复，进一步提升疗效，具体内容报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2016年8月—2019年8月唐山中心医院收治的NSCLC患者180例，均行手术治疗。其中男102例，女78例；年龄52～83(74.49±10.22)岁；吸烟史：有86例，无94例；肿瘤部位：周围型74例，中央型106例；病理类型：腺癌110例，鳞癌70例；术中淋巴结清扫：是128例，否52例；累及支气管：是32例，否148例；致病性气道定植菌：有44例，无136例。本研究方案获得医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：①经病理诊断确诊为NSCLC；②无麻醉、肺癌切除术禁忌；③术前未见感染；④预计生存期≥3个月；⑤在入院前1个月内无抗生素应用史。

1.2.2排除标准：①合并其他部位的原发性肿瘤；②肿瘤分期较高，错过手术时机；③食管、心脏等脏器受累；④因机械通气等所致的肺部感染；⑤复发性肿瘤；⑥淋巴细胞异常。

1.3方法 ①分析术后肺部感染情况，根据患者术后有无肺部感染，分为肺部感染组和无肺部感染组。肺部感染的诊断标准：经胸部CT提示可见新的肺部浸润阴影，或呈进行性增大。且具备下列症状之一：体温超过38℃；气管内伴有脓性分泌物；取下呼吸道分泌物行细菌培养提示呈阳性；经肺部听诊提示存在湿啰音；外周血白细胞计数>10.0×109/L。②比较2组的临床特征，包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤部位、病理类型、术中淋巴结清扫、累及支气管、致病性气道定植菌情况，经多因素Logistic回归模型分析致病性气道定植菌是否为患者术后肺部感染的危险因素。③记录肺部感染患者的气道定植菌量，取痰液标本，经盐水洗涤，经镜检测定气道定植菌量。④检测2组痰液内炎性因子的变化，给予200 μg沙丁胺醇气雾剂吸入，休息10～15 min，指导患者吸入高渗盐水，浓度为3%，辅助取痰。若患者有痰，则对口腔进行清洁后，指导其用力咳出。加入浓度为1%的二硫苏糖醇，充分混匀，在37℃水浴箱内水浴30 min，取PBS缓冲液加入，充分混匀，反应5 min，行过滤处理，将悬液离心10 min，转速为3000 r/min，离心半径为12.5 cm，分离上清液，存放于低温冰箱内待测。经双抗夹心酶联免疫吸附法测定痰液内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-26(IL-26)、IL-8含量，并比较2组痰液内各炎症指标的水平。

2 结果

2.1NSCLC患者术后肺部感染情况分析 在180例患者中，有15例(8.33%)发生术后肺部感染，另外165例(91.67%)无肺部感染。分别作为肺部感染组(n=15)、无肺部感染组(n=165)。

2.2术后肺部感染与临床特征的关系 肺部感染组的年龄≥75岁、术中未行淋巴结清扫、有致病性气道定植菌占比显著高于无肺部感染组(P<0.05，P<0.01)。其余临床特征2组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组NSCLC患者术后肺部感染与临床特征的关系[例(%)]

2.3多因素Logistic回归模型分析 对临床特征比较有统计学意义的变量进行量化赋值，年龄：≥75岁=1，<75岁=0；术中淋巴结清扫：是=1，否=0；致病性气道定植菌：有=1，无=0；术后有无肺部感染：有=1，无=0。经多因素Logistic回归模型分析结果显示，年龄≥75岁、致病性气道定植菌是NSCLC患者术后肺部感染的独立危险因素(P<0.05，P<0.01)，而进行术中淋巴结清扫是预防NSCLC患者术后肺部感染的保护性因素(P<0.01)。见表2。

表2 影响NSCLC患者术后肺部感染的多因素Logistic回归模型分析

2.4痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平比较 肺部感染组痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平显著高于无肺部感染组(P<0.01)。见表3。

表3 2组NSCLC患者痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平比较

2.5肺部感染患者气道定植菌量与痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平的相关性 肺部感染患者的气道定植菌量为7.10±0.15。经Pearson线性相关分析提示，气道定植菌量与痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平呈正相关(r=0.462、0.511、0.558，P均<0.05)。

3 讨论

有研究表明，感染在肺癌术后比较常见，发生率为5.3%～22.0%，以急性呼吸窘迫、肺部感染最严重，病死率为22%～75%[5]。既往研究发现，老年患者因肺功能、免疫功能削弱，术后肺部感染风险较高[6]。在现阶段，临床针对肺癌手术者主张在围术期给予抗生素治疗，预防感染[7]。然而，围术期抗感染也未能降低肺部感染发生率，即便将抗生素治疗时间延长，也并未达到控制肺部感染率的目的[8]。本研究显示，NSCLC患者术后肺部感染率为8.33%，与既往研究结论基本吻合[9]。肺部感染的发生严重影响术后恢复，甚至可导致患者死亡。

本研究通过分析NSCLC患者术后肺部感染的危险因素发现，年龄≥75岁、致病性气道定植菌与肺部感染密切相关。高龄已被证实会增加术后肺部感染风险，原因在于这类患者肺功能减弱，抵抗能力下降，易受病菌侵袭[10-11]。气道定植菌通常指无菌环境中生成的细菌，具有生命力顽强、易于繁殖的特点，一般不会导致感染发生。然而，近年来有研究指出，细菌定植可能与感染存在关联，随着细菌进一步繁殖与分化，可进展成致病菌，增加肺部感染风险[12]。有相关研究发现，肺癌患者术后身体免疫能力较差，当存在气道定植菌时，极有可能转化成致病菌，引起肺部感染[13]。

NSCLC术后肺部感染的发生机制较复杂，可能与慢性炎症刺激作用有关。有研究表明，正常量的细菌定植不会诱发感染，若细菌负荷量达到一定水平，则可引起炎症反应，导致肺功能受损[14]。TNF-α、IL-26、IL-8均能反映机体炎症反应变化，对评价慢性炎症有重要意义。本研究结果显示，与无肺部感染组相比，肺部感染组痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平明显增高。有学者研究发现与健康人群相比，肺部感染者的痰液内TNF-α、IL-26、IL-8表达均显著增高[15-16]。这与本研究结论相符，进一步提示三者对肺部感染的评估价值较高。本研究通过相关性分析发现，肺部感染患者气道定植菌量与痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平均有相关性。有学者研究发现，细菌可促进蛋白酶合成，能分泌更多黏液，并有利于吸引白细胞，促使其被降解，导致DNA释放，增加黏液的黏稠度，加大清除难度[17]。此外，细菌定植也可致中性粒细胞释放出多种炎性物质，如IL-8、活性氧自由基等，炎性物质释放后，可导致上皮受损，为细菌定植提供更好的条件，形成恶性循环[18-19]。这为本研究结论提供了依据，表明气道细菌定植可影响炎性介质表达。此外，细菌定植还会受多种因素影响，如细菌毒力、机械性损伤、病毒感染等，临床需引起高度重视。

综上所述，致病性气道定植菌是NSCLC患者术后肺部感染的独立危险因素，临床需引起重视，术中行淋巴结清扫能降低肺部感染风险。此外，肺部感染患者的气道定植菌量与痰液内TNF-α、IL-26、IL-8水平有显著相关性。本次研究局限性在于纳入病例数少，在未来研究中，将对此进一步完善，并进行更深入研究。