结直肠癌卵巢转移的研究现状及进展

陈怡 张颖 王颖

随着经济的发展以及饮食结构的变化，结直肠癌的发病率逐渐升高，目前报道其发病率居于世界范围内恶性肿瘤的第三位［1］。结直肠癌常伴远处转移，尤其是肝、肺、骨等，但对于女性患者来说，卵巢转移目前已经位于结直肠癌腹腔内器官转移的第二位［2］，一旦发生卵巢转移，则提示预后不佳［3-5］，因首发症状不典型，部分病例常作为原发癌诊治，其误诊率较高［6-7］。国内外对于结直肠癌卵巢转移的途径目前还缺乏明确的证据，对卵巢转移的治疗、高危因素等的研究数据也较少，文章通过对结直肠癌卵巢转移的研究现状及最新进展进行概述，以期能对结直肠癌卵巢转移有更深入的认识，提高诊治水平。

一、流行病学

卵巢转移性肿瘤的发生率在国内外文献报道中具有不确定性，我国卵巢转移性肿瘤的发生率在7%～28%［8］，其中，最为常见的卵巢转移性肿瘤为胃肠道。Bruls等［9］统计2 312例卵巢转移肿瘤的患者，其中来源于结直肠767例（33%），子宫内膜395例（17%），乳腺330例（14%），阑尾169例（7%），胃103例（5%），其他166例（7%），不明来源382例（17%），见表1。结直肠癌卵巢转移的发生率报道也有较大差异，近年来统计其发生率在1.6%～7.2%［10］，且预后不佳，同时性卵巢转移（即结直肠癌初始治疗前或术中发现的卵巢转移）要高于异时性卵巢转移（即结直肠癌初始治疗后发现的卵巢转移），综合治疗后的患者中位生存期仅约6～18个月［11-12］。

二、转移途径

1.血行转移

绝经前期的女性结直肠癌患者卵巢转移的发生率远高于绝经后期［13］，可能由于绝经前期的卵巢血运较为丰富，功能旺盛，癌细胞容易血行转移至卵巢。结直肠癌卵巢转移灶多发生于卵巢深部［14］，与血行转移的观点相符。

表1 Bruls等［9］统计的2 312例卵巢转移性肿瘤的原发灶分布情况

2.种植转移

卵巢表面无腹膜，当癌细胞穿透肠壁后，借助重力和肠蠕动的作用播散至卵巢，当绝经前期的卵巢因排卵导致滤泡裂开，给癌细胞的侵入打开了通道，有利于肿瘤细胞种植转移［15］。此外，附件炎是女性患者妇科的常见病，经过反复的炎症刺激和修复，使卵巢成为更加适于肿瘤种植转移的“土壤”［16］。但仅浸润至黏膜层或肌层的结直肠癌仍会出现卵巢转移，提示可能存在其他转移方式。

3.淋巴转移

卵巢富有淋巴管，双侧卵巢以及卵巢和结直肠之间存在淋巴管连接，伴有卵巢转移的患者常发生淋巴管受侵［17］。有研究提示肿瘤细胞可以经过腰淋巴结逆流转移至卵巢，这与卵巢的淋巴管可注入腰淋巴结，而肿瘤细胞也可经腹膜后淋巴结侵入到腰淋巴结有关［14，18-20］。此外，中下段直肠、乙状结肠、盲肠与卵巢之间存在淋巴管相互连接［6-8］，也支持淋巴结转移的观点。

4.直接浸润

结直肠癌卵巢转移多见于乙状结肠癌、升结肠癌、直肠癌腹膜返折以上部分［13］，可能是由于乙状结肠、腹膜返折线上的直肠、盲肠在解剖学位置上更接近于卵巢，容易直接浸润至卵巢。Yamanishi等［17］研究表明，与来源于远处器官原发肿瘤的癌细胞相比，来源于卵巢周围的癌细胞更易直接侵犯卵巢。

三、临床病理特征

结直肠癌卵巢转移灶表面光滑，一般有完整的包膜，因此很少与周围组织粘连，肿瘤的边界较为清晰［21］。转移灶的肿瘤组织病理与原发灶组织形态相似，可表现为腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌等。结直肠癌卵巢转移以腺癌多见［22］，转移灶表现为囊性或以囊性为主的囊实性，其中黏液腺癌因分泌黏液较多，转移灶体积较大，表现为伴不同大小实性成分的囊性肿瘤，与卵巢原发性黏液性癌相似［23-24］。结直肠癌卵巢转移较多见于单侧［16，23，25］，其免疫组化以CK7（-）/CK20（＋）更为常见［26］。见表2。

表2 结直肠癌卵巢转移的临床病理特征

四、临床表现

结直肠癌卵巢转移的首发临床表现有腹痛、腹胀、腹部包块等腹部表现，阴道流血等妇科表现以及大便习惯改变等不典型症状，容易漏诊及误诊。宋英慧［27］报道的44例转移性卵巢肿瘤患者中，首先出现腹痛、腹部包块、阴道流血或月经紊乱等症状者占91.1%（40/44）。

五、诊断

结直肠癌卵巢转移因首发症状不典型，部分病例常作为原发癌诊治，因此术前诊断率一般不高，误诊率也居高不下。近年来，免疫组化常作为鉴别结直肠癌卵巢转移和原发性卵巢癌的有效手段之一，结直肠癌卵巢转移常表现为CK7（-）/CK20（＋），原发性卵巢癌则以CK7（＋）/CK20（-）多见［26］，此外，肿瘤标志物CEA、CA125的检测对结直肠癌卵巢转移的诊断及鉴别也具有一定的意义，结直肠癌卵巢转移CEA可能升高，CA125可能正常，而原发性卵巢癌CA125可能升高［15］。目前为止，免疫组化、肿瘤标志物的检测尚不能完全对卵巢转移瘤进行鉴别，因此，对于女性结直肠癌患者，术中应认真探查卵巢，术前及术后应进行妇科盆腔CT、MRI等影像学检查。通过手术、组织穿刺活检等方式取得病理诊断是结直肠癌卵巢转移的金标准。

六、治疗

国内外对于结直肠癌卵巢转移方面的治疗策略无明确阐述，但对于现有的结直肠癌卵巢转移患者，多采取以手术为主的综合治疗措施，配合术中、术后化放疗。目前也可采用免疫治疗、中药治疗、靶向治疗及支持对症治疗等治疗措施，以期改善患者的预后。

（一）手术治疗

1.治疗性卵巢切除

对于明确结直肠癌卵巢转移的患者，不论患者是否绝经，卵巢转移是单侧还是双侧，均应在根治性切除病灶的同时一并切除子宫及双侧附件。周立民［28］报道的文献指出，48例经过手术治疗的患者生存超过3年以上的有6例，28例未经手术治疗的患者生存超过3年的仅1例，两组患者的3年生存率差异有统计学意义，表明治疗性卵巢切除具备良好的疗效，能够延长结直肠癌卵巢转移患者的生存时间，因此，对于结直肠癌卵巢转移的患者，应建议患者首选手术治疗。

2.预防性卵巢切除

对于结直肠癌未发生卵巢转移的患者，是否预防性卵巢切除目前存在较大的争议，支持者认为：（1）结直肠癌患者一旦发生卵巢转移则提示预后差；（2）早期卵巢转移灶肉眼难以分辨，病理检查也容易漏诊；（3）女性患者发生卵巢转移不少见，若术后再次出现卵巢转移，则需要再次手术，增加患者身体负担。反对者持有如下理由：（1）预防卵巢切除至今未能证实是否能够延长患者的生存期。Cutait等［29］随访结直肠癌患者共335例，其中预防性切除一侧或双侧卵巢共201例，未预防性切除卵巢共134例，研究表明两组的生存率和复发率差异无统计学意义；（2）卵巢转移性肿瘤常发生于绝经前期，绝经前预防性切除卵巢将迫使患者面临绝经综合征等不良反应以及沉重的精神压力，也不排除患者将会面临长期的依赖外源性雌激素替代治疗；（3）发生卵巢转移时患者处于肿瘤晚期，常伴有其他远处器官的转移［30］，切除卵巢并不能阻止其他部位发生转移。综上所述，是否预防性卵巢切除需结合患者意愿、年龄、肿瘤分期、肿瘤组织病理类型等方面综合考虑，对于围绝经期的患者可在术中预防性切除卵巢［31］，对于风险较高但不接受预防性切除卵巢的患者，应加强妇科盆腔影像学的随访。

（二）放化疗

结直肠癌卵巢转移的全身化疗效果不佳。Goéré等［32］报道23例采用全身化疗的卵巢转移患者，结果提示仅有13%（3/23）疾病稳定（靶病灶最大径之和缩小未达部分缓解，或增大未达疾病进展），剩余87%（20/23）疾病进展（靶病灶最大径之和增长超过20%，或产生新的病灶）。有研究发现，利用肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotheraphy，CRS-HIPEC）的方法用于辅助治疗大肠癌、胃癌、卵巢癌等恶性肿瘤腹膜转移效果明显［33］。Kuijpers等［34］则认为，可以将卵巢转移视作腹膜转移的一部分，治疗结直肠癌卵巢转移可以采用CRS-HIPEC方案，其疗效较全身化疗更为显著。Bakkers等［35］研究也表明，接受CRS-HIPEC方案的结直肠癌卵巢转移的患者中，其OS明显长于仅接受切除的患者（平均OS 34.1 vs.17.5个月）。结直肠癌卵巢转移也可将放疗作为无手术指征的晚期患者的辅助治疗方式，以改善患者的临床症状。

（三）靶向治疗

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）在结直肠癌患者卵巢转移灶中高表达［36］，因而对于HER-2阳性的结直肠癌卵巢转移患者，可以尝试应用赫赛汀靶向治疗［37］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor recptor，EGFR）在卵巢转移灶的阳性表达为69.0%（20/29），抗EGFR的靶向治疗对于卵巢转移灶的局部降期有待进一步观察和研究［36］。

七、高危因素

结直肠癌一旦发生卵巢转移，其预后明显下降，掌握发生卵巢转移的高危因素，可以早期预判卵巢转移发生的风险，尽早发现卵巢转移，早期诊治以改善患者的预后，也可以为临床选择手术治疗方案提供参考。蔡艺斌［38］研究发现，结直肠癌卵巢转移与患者的发病年龄、分化水平、月经状态、浸润深度、发生部位、病理分型、淋巴结转移以及术前血清CEA紧密相关，其中年龄＜50岁、有淋巴结转移、术前血清CEA≥10 ug/L是结直肠癌卵巢转移的高危因素。黄深等［39］则认为月经状态、浸润肠腔周径、首发症状、组织分型、分化水平、术前血清CEA与结直肠癌卵巢转移密切相关。针对高风险的患者，要对其加强随访，以尽早发现卵巢转移。

八、总结

结直肠癌一旦发生卵巢转移则提示预后差，对于结直肠癌特别是高危卵巢转移风险的患者，术中应仔细探查卵巢，术前及术后应进行妇科盆腔CT、MRI等影像学检查，尽早发现卵巢转移以早期诊治。对于结直肠癌发生卵巢转移的途径，目前并不明确，单一转移途径不能完全解释肿瘤转移，目前认为结直肠癌卵巢转移存在多个转移途径，其中血行转移的可能性较大，目前也有证据支持种植转移、淋巴转移以及直接浸润等方式。如果发生卵巢转移，建议患者采取以手术为主的综合治疗方案，CRS-HIPEC是一种新的肿瘤治疗方法，近年来在晚期腹部肿瘤的治疗中被高度推荐，但用于结直肠癌卵巢转移方面的研究数据较少，疗效尚不明确，缺乏前瞻性的研究；预防性卵巢切除目前争议较大，有待进一步的前瞻性研究来探究其意义。