药品定期安全性更新报告问题分析及创新举措初探

吴 晶，甘 戈，司 玮，郝 刚*

1 苏州市药品检验检测研究中心，苏州 215000；2 江苏省药品不良反应监测中心，南京 210002；3 南京市食品药品监督检验院，南京210015

药品定期安全性更新报告（PSUR）是制药企业定期向政府药品监管部门汇总某一药品上市后某一时间段内全球安全性信息的一种报告形式。其目的是通过报告所有上市后药品相关的更新的安全性信息，定期对药品全面的安全性进行再评价。

1 PSUR 实施背景

PSUR 在国际上各国药物警戒工作体系中都发挥着重要作用，目前美国、欧盟、日本均实行了PSUR 制度，而我国在2011 年7 月开始实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》明确要求：药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外该药品的安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。定期安全性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60 日内。国产药品的定期安全性更新报告应向药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构提交。进口药品（包括进口分包装药品）的定期安全性更新报告应向国家药品不良反应监测中心提交[1]。2012 年9 月由国家药品不良反应监测中心制定的《药品定期安全性更新报告撰写规范》（简称《撰写规范》）正式出台，为药品生产企业撰写PSUR 提供进一步的规范指导。

药品生产企业根据对汇总时间、正文和附件以及提交时限等相关要求，在国家药品不良反应监测系统中进行网络报告，并由各级药品不良反应监测中心对报告进行在线审核和评价，审核评价结果反馈至药品监管部门，作为上市安全监管的重要依据。

2 PSUR 数据现状分析

2.1 PSUR 普遍达到基本要求，但企业及时提交报告意识不强

2019 年苏州地区共收到205 份PSUR，除去71份补交的往年报告，2019 年度的PSUR 共134 份，对照年初摸底情况，辖区报告提交率100%。统计2019 年度的PUSR，因汇总时间不正确或者附件中要求的说明书、质量标准、批准证明性文件缺项、报告正文格式不符合等基础要求的项目不通过、而退回的报告共11 份，形式审核报告通过率为91.79%。在报告提交及时性方面，按法规要求60 日内报告时限进行首次提交的报告仅为84.62%，审核后退回要求补充的报告、再次提交的及时率仅为27.27%[1-3]。

上述情况表明，生产企业已经基本建立了PUSR 工作机制，报告中对药品的安全性信息进行汇总的时间段可以延续上一次提交或者符合首次提交PSUR 的要求，基本能覆盖药品上市后整个周期；附件要求的相关文件提交了解较为清楚；报告正文的格式基本均按照《撰写规范》进行撰写，但是按法规时限要求提交报告的意识须要加强。

2.2 PSUR 中安全性信息搜集、分析和安全性研究以及评价工作不足

安全性信息的收集和分析是PSUR 工作的基石，但在实际PSUR 中的药品不良反应报告信息项目里，往往存在不良反应病例缺失、信息不完整、没有对数据进行分析、或没有对病例数据呈现的风险问题进行研析等情况较多。而且很少有企业会主动搜集并研析除了国家药品不良反应监测系统反馈病例以外的安全性信息，包括全球范围内的文献、研究结果及医药报告等数据，这些信息也是了解药品安全性的重要手段和路径。此外，风险管理计划意识缺失，对品种整体的安全性评价过于笼统片面，不具备说服力[4，5]。

在苏州的134 份报告中，27 份为2019 年首次提交的PSUR，其不仅对报告正文中的国内外上市情况、用药人数估算、药品不良反应和安全性相关研究信息、风险管理计划内容、药品安全性评价结果进行统计外，还对主要存在问题作了分析。见表1。

表1 PSUR 正文具体情况统计

因报告中关于药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况等信息审核机构无法掌握，只能以报告单位提供的信息为准，故不在统计范围内[2，3]。

以上情况在一定程度上反映了药品生产企业在PSUR 安全性信息的搜集、数据分析以及安全性研究和风险评估等方面存在较多缺陷。

3 创新PSUR 审核评价机制的初探

报告质量是整个PSUR 工作的核心。一个具备完整性、客观性与科学性的报告，更能保障监测部门对其分析和数据的利用，并提取潜在的风险信号，为药品安全监管服务。分析PSUR 质量不高的原因主要存在两方面问题：一是企业产品上市后风险控制意识不足，在人员和资源上投入有限，以及受到自身规模等经济因素的制约；二是企业PSUR 的审核评价机制有待完善，岗位人员存在职数不足。当前的审核评价机制，基本只能满足判断PSUR 是否达到形式审核的基础要求，但对于报告中无任何安全性信息搜集、无药品说明书更新情况、上市情况不准确、应当开展安全性研究却未开展、安全评价结论不具备说服力等有诸多欠缺[4-7]，存在以下客观因素：①现有的审核评价人员科学评价的能力有待加强；②按照现有的审核评价依据和标准也无法展开全面评价；③督促企业完善PSUR 的措施缺乏。针对上述问题，创新PSUR 审核评价机制的相关举措亟待建立。

3.1 实施品种分级审核，对创新药、高风险品种的PSUR 建立专门审核评价队伍，提高整体科学评价能力

基层监测机构人员已经承担了PSUR 的审核评价工作，任务繁重。据有关文献报道，日常监测任务各地所辖监测范围内现有药品生产企业达到省均179.62 户，所辖监测范围内注册备案的药品批准文号省均4290 个[7]。面对生产企业数量多、规模小、品种多的现状，现有的监测队伍力量很难对PSUR 审核评价投入大量精力，加上基层审核人员往往没有受到相关专业培训，技术能力比较平庸，故对报告的客观性、科学性等深入评价方面存在局限，从而很难从PUSR 中提取到有价值的产品风险信号。

随着我国医药技术产业的发展，国内创新药发展强劲，而创新药往往是从未在市场上出现过的活性物质，不像仿制药那样，安全性已在多年临床使用中得到验证，而创新药的安全性和有效性存在很多不确定性，故加强创新药上市后风险监管显得尤为重要。因此，对不同风险等级品种可以进行分级审核管理，对安全性高的仿制药审核，仍保留由各辖区监测机构审核；对创新药以及经监测发现风险较高的药品，由国家监测机构在全国范围内组织一支专门的审核评价队伍，以在线审核为主，间或辅以定期开展现场审核，这样可以对审核评价的技术力量进行资源整合和配置，有效聚集力量着重对创新药、高风险品种进行专门的风险监测[8，9]。

3.2 建立评价等级模式，细化审核标准，进行报告质量评级，促使企业自我完善PSUR 工作

目前的审核评价机制，使报告审核评价人员很多信息无法掌握，没有相关数据作为评价依据，比如,品种注册情况、最新说明书更新情况、有没有因监管部门要求采取过相关安全性措施等信息，很难形成统一评价标准，更无法确立硬性准则，往往只能对报告的形式进行审核，内容上无法全面审核评价，从而难对生产企业相关工作的督促、药品安全性监管方面发挥作用，这是目前PSUR 工作的普遍难点。建议相关部门进一步研究，结合客观制约因素，在目前审核机构能够掌握的信息基础上，制定可操作性的审核标准，同时建立报告质量等级评价体系，对报告的质量进行评价并给出相应的等级。须知，不同等级的报告反映了生产企业在药品上市后有关信息的完整性和准确性、安全性信息的收集和分析、安全性研究和评价，以及风险管理的科学性等方面的工作水平[2，3]。这种报告评级模式，一方面可以作为依据帮助监管部门评估生产企业对药品上市后安全监测工作的重视程度，也可作为企业是否认真执行PSUR 的参考；另一方面可作为依据，方便监管部门有效督促企业完善相关工作，激活相关部门之间关于PSUR 工作的互动联通，落实生产企业药品安全第一责任人的担当。

3.3 完善在线报告系统对于补充报告的提示和报告方信息反馈的功能，提升审核流程效率

对于发现问题的报告，审核人员通过在线报告系统中要求补充的途径退回至报告单位，报告单位应自行在系统的补充报告中找到被退回的报告，并按照审核反馈中的相关问题进行修改或补充，再次重新提交。但是实际上很多企业在提交报告后，关注是否有退回报告的意识不够，往往需要督促提醒，才能完成补充报告流程。因此，建议在系统中对补充报告增加显著提示功能，督促上报方自行完成补充报告流程。而对于有些报告单位认为无需修改或者补充的报告，在系统中增加向审核单位信息反馈渠道，由审核人员进一步判断，避免造成因沟通不畅导致报告审核流程长时间搁置的情况。

4 小 结

PSUR 是药品上市后安全性信号的重要来源，也是药品上市许可持有人与监管部门在风险控制方面有效的沟通渠道。这些作用需要基于企业认真执行才能得以真正发挥。一个更加科学、客观和有效的PUSR 审核评价机制，则可以更有力地促使生产企业做好该项工作。