枸橼酸咖啡因用于早产儿支气管肺发育不良防治效果

谢维维 陈润莹

1 北京亚运村美中宜和妇儿医院，北京市 100100； 2 陕西省安康市中医医院儿科

近些年来，随着国家对于生育政策的调整，高危产妇数量明显增加，早产儿的发生率也在逐年升高，与此同时，围产救治技术不断提高，胎龄小与出生体重低的早产儿存活率也逐渐提高[1]。支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia,BPD)为早产儿常见的慢性呼吸系统疾病，可影响患儿多个器官功能，为早产儿病死的高危影响因素，严重影响早产儿的预后[2-3]。目前已有相关的研究表明，咖啡因不仅能够有效治疗早产儿呼吸暂停，还可减少支气管肺发育不良、动脉导管未闭以及低氧血症的发生，同时还具有一定的神经系统保护作用[4-5]。本文使用枸橼酸咖啡因预防早产儿BPD的发生，阐述枸橼酸咖啡因的用药价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2014年1月—2018年12月90例早产儿，随机分为观察组与对照组，每组45例。对照组男24例，女21例；胎龄32～35周，平均胎龄(33.95±1.03)周；出生体质量1 524～2 385g，平均体质量(1 912.76±52.77)g；头围29～34cm，平均头围(31.58±0.56)cm；身长41～52cm，平均身长(46.27±1.13)cm。观察组包括男23例，女22例；胎龄32～35周，平均胎龄(33.92±0.93)周；出生体质量1 530～2 397g，平均体质量(1 918.54±51.30)g；头围29～35cm，平均头围(31.47±0.45)cm；身长40～53cm，平均身长(46.21±1.01)cm。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 入选标准 纳入标准：(1)胎龄≤37周、体质量≤1 500g早产儿；(2)单胎分娩；(3)无感染性疾病或血液系统疾病；(4)经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。排除标准：(1)严重先天畸形，包括复杂先心病、消化系统畸形、呼吸系统畸形、神经系统畸形等；(2)低血糖、严重感染、电解质紊乱、颅内出血、坏死性肠炎等疾病患儿；(3)一级亲属中存在哮喘史；(4)呼吸窘迫综合征等呼吸系统疾病患儿；(5)临床资料不全。

1.3 方法 对照组给予常规早产儿对症处理，包括保暖、吸氧、抗感染等，观察组在对照组的基础上于出生后的 72h内给予静脉注射枸橼酸咖啡因(厂家：意大利Alfa Wassermann SpA，批准文号：注册证号H20130109)，首次给药剂量为20mg/kg，维持剂量为10mg/kg，1次/d，当纠正胎龄至36周时停止用药。

1.4 观察指标 (1)BPD发病情况：参照《实用儿科学》中BPD诊断标准[6]：出生后28d仍需用氧；根据纠正胎龄至36 周时吸入氧浓度(FiO2)水平分为：①轻度：未用氧；②中度：FiO2<30%；③ 重度：FiO2≥30%。不符合上述诊断标准，即为BPD未发生。(2)血清指标：治疗前后取患儿外周静脉血3ml，3 000r/min转速在离心机中离心，收集血清，酶联免疫吸附法测定血管内皮生长因子(VEGF)与胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 的含量。(3)体格指标与出院时间比较：比较两组患儿出生时以及出生后30d体格指标包括体质量、头围、身长差异，比较两组患儿出院时间差异。(4)不良反应：比较两组患儿不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组BPD发病情况比较 观察组BPD总发生率26.67%，低于对照组的48.89%(χ2=4.736，P=0.030<0.05)。见表1。

表1 两组BPD发病情况比较

2.2 两组血清指标比较 治疗前两组血清VEGF、 IGF-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组VEGF水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)；治疗后两组IGF-1水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清指标比较

2.3 两组体格指标与住院时间比较 两组治疗前与治疗后体格指标体质量、头围、身长比较差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组住院时间短于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组体格指标与住院时间比较

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.108,P=0.748>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较

3 讨论

BPD为严重影响早产儿生活质量的疾病类型之一，患儿常出现肺功能异常、运动受限、肺动脉高压、感染易感性增加、喘息症状等，一些慢性肺部表现甚至可以持续至成年期[7-8]。

枸橼酸咖啡因是甲基黄嘌呤类药物的一种，其大部分作用归因于拮抗腺苷受体，并在接近于获得适应证疗效浓度时达到效果。咖啡因作为中枢神经系统刺激药物，可有效刺激呼吸中枢、提高机体对血CO2升高的敏感性、提高机体对血CO2升高的反应、增加每分通气量、减轻膈肌疲劳、增强骨骼肌张力、增加代谢率、增加耗氧量。枸橼酸咖啡因不仅能够快速、持续增加膈肌活动，同时影响患儿潮气量以及呼吸末肺容量，其作用机制与氨茶碱类似，但呼吸兴奋作用更强，有效血药浓度范围更广。咖啡因可有效降低外周化学感受器二氧化碳阈值，增加其敏感性，当机体二氧化碳分压仍处于低水平状态时，对呼吸产生刺激作用，降低BPD发生的可能性。枸橼酸咖啡因可减轻肺部炎症损伤，改善肺组织结构，减轻氧化应激损伤，改善肺功能。枸橼酸咖啡因具有呼吸中枢兴奋作用，被广泛应用于预防和治疗早产儿呼吸暂停，可通过非特异性阻断腺苷受体，影响多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸、乙酰胆碱及神经递质的释放，刺激患儿延髓呼吸中心，提高膈肌功能，改善通气模式，减少呼吸暂停，减少呼吸抑制的发生[9]。

本文通过对本院出生的胎龄<37周，出生体质量<1 500g的早产儿进行分析，观察组在患儿早期应用枸橼酸咖啡因，观察组BPD总发生率低于对照组，孙亚伟等[10]研究表明出生后72h内应用枸橼酸咖啡因不仅可以降低早产儿呼吸暂停的发生率，还能有效降低早产儿死亡率，在一定程度上降低BPD发生率，与本文中结果一致，说明枸橼酸咖啡因的应用对BDP预防的有效性。枸橼酸咖啡因刺激患儿延髓呼吸中枢，改善呼吸功能，增强化学感受器对于CO2的敏感性，加快护理频率，增强膈肌收缩力，改善氧合状态，从而降低BPD发生率。对比两组患者用药期间出现的不良反应，两组患儿不良反应发生率比较无明显差异，用药安全性较高。

VEGF 为肺组织发育关键因子，属于血小板衍生生长因子，可有效促进血管内皮的增殖、调节血管结构功能、加速血管的生成，具有调节肺血管发育、修复肺组织损伤的作用。IGF-1属于胰岛素类多肽物质，可促进人体代谢和组织生长，其合成依赖于氧浓度。本文结果显示，观察组治疗后VEGF水平低于对照组，提示枸橼酸咖啡因可有效改善缺氧状态，抑制VEGF的过度表达，保护心血管功能；观察组治疗后IGF-1水平低于对照组，这可能是因为枸橼酸咖啡因具有改善肺功能的作用，患儿肺功能恢复，体内缺氧情况好转，对IGF-1基因表达的抑制作用减弱，使得血清 IGF-1水平明显升高。

综上所述， 枸橼酸咖啡因可降低早产儿支气管肺发育不良发生率，有效调节肺发育相关血清指标的含量，效果显著，安全性高。