低分子肝素序贯利伐沙班与华法林治疗急性肺栓塞的短期疗效比较研究

潘龙飞，孟燕，牛泽群，李丽君，张磊，高彦霞，彭卓，党晓燕，吕俊华，张瑞

血栓栓塞是急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）的常见原因，临床主要采用抗凝及溶栓治疗［1］。利伐沙班作为新型口服抗凝药具有较高的生物利用度，且不需其他辅助因子即可特异性地阻断凝血因子Ⅹa活性位点，进而发挥抗凝、溶栓的作用［2］。目前利伐沙班被2019 年欧洲心脏病协会（ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）制定的《急性肺栓塞诊断和管理》［3］推荐为APE的优选抗凝药物，并建议针对高度可疑APE患者尽早而非等待确诊后启动胃肠外抗凝治疗［3］。然而，利伐沙班目前并未普及应用于APE患者的治疗［4］，且多数医院均在患者确诊APE后方启动抗凝治疗，虽针对部分高度可疑APE患者给予肝素或低分子肝素（low molecular weight heparin calcium，LMWH），但在其确诊APE后应如何向利伐沙班过渡（序贯）及后者负荷量服用疗程均尚未达成共识，且目前临床关于LMWH序贯利伐沙班治疗APE患者疗效的研究也鲜有报道。APE的发病机制虽尚未完全明确，但已确定其与炎性因子过度浸润、凝血功能异常、血管内皮功能损伤有关［5-7］，而LMWH序贯利伐沙班治疗APE对上述指标影响的研究也相对较少。因此，本研究以短期疗效和炎性因子、凝血功能指标及血管内皮功能指标为切入点，参照相关指南，比较LMWH序贯利伐沙班与华法林治疗APE的短期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2018—2019年西安交通大学第二附属医院收治的APE患者70例，均符合《急性肺栓塞诊治指南》［8］、《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》［9］及《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［10］中的APE诊断标准，并经心脏多普勒彩色超声、CT肺动脉造影（CT pulmonary arteriography，CTPA）等检查确诊，且为首次发病。排除标准：（1）合并严重肝肾功能障碍、心脏瓣膜性疾病、心房颤动、慢性肺病、肺动脉高压者；（2）合并凝血功能异常、血液系统疾病、易栓症或存在明显活动性出血者；（3）既往有血栓性疾病病史者；（4）近2周内服用抗凝药物或激素、免疫抑制剂等可能影响炎性因子或血管内皮功能指标者；（5）合并急/慢性感染、恶性肿瘤、血管炎、自身免疫性疾病者；（6）因创伤、手术等急性应激可能影响炎性因子检测或存在抗凝治疗禁忌证者；（7）近期有心肌梗死或脑梗死发病者；（8）对LMWH、华法林、利伐沙班等药物过敏或存在明确药物使用禁忌证者；（9）需接受溶栓治疗、急诊介入治疗或手术治疗者；（10）妊娠期或哺乳期妇女。剔除因转院、合并其他疾病等原因退出研究或失访者5例，最终纳入65例。根据患者和/或家属自主意愿将所有患者分为华法林组34例和利伐沙班组31例。两组患者性别、年龄、发病至启动抗凝治疗时间、启动抗凝治疗至确诊时间、肺栓塞严重程度指数（PESI）分级（PESI分级标准参考文献［7］）比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经西安交通大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准，且经患者和/或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者入院后根据Wells评分及修订版Genena评分［10-11］考虑高度可疑APE，即刻启动肠外抗凝治疗，给予依诺肝素钠注射液〔赛诺菲（北京）制药有限公司生产，国药准字J20180035〕100 U/kg，1次/12 h，积极完善凝血六项、心脏及下肢血管彩色超声、CTPA等检查，并给予心电监护、氧疗、维持血流动力学稳定、镇静镇痛等常规支持治疗。待患者确诊APE后，华法林组患者给予口服华法林钠片（ORION Pharma生产，国药准字H20171095），起始剂量为3 mg，1次/d，待患者国际标准化比值（INR）＞2后2 d停用依诺肝素钠注射液，而后根据INR调整华法林剂量；利伐沙班组患者则停用依诺肝素钠注射液，在原定依诺肝素钠注射液的使用时间口服利伐沙班（Bayer Schering Pharma AG生产，国药准字J20180075），起始剂量为15 mg、2次/d，持续服用时间为（21－依诺肝素已使用天数）d，而后改为以20 mg、1次/d的维持剂量进行治疗。两组患者均持续治疗累计3个月及以上。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 根据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［10］并参考文献［12-13］从呼吸困难、胸痛缓解程度、肺动脉收缩压及CTPA检查拟定本研究患者治疗后1个月的临床疗效判断标准，分为治愈、显效、进步、无效、恶化、死亡，详见表2。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 APE患者临床疗效判断标准Table 2 Evaluation criteria of clinical curative effect of APE patients

1.3.2 炎性因子、凝血功能指标及血管内皮功能指标 分别于LMWH抗凝治疗前、治疗后1个月采集患者空腹静脉血4 ml，3 500 r/min离心15 min，取血浆；应用西门子BN Ⅱ全自动蛋白分析仪及配套试剂，采用散射比浊法检测C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平；应用西门子IMMULITE 1000化学发光免疫分析仪及配套试剂，采用免疫散射比浊法检测白介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平；应用Sysmex CS-5100全自动血液凝固分析仪及配套试剂，采用颗粒增强免疫比浊法检测D-二聚体（D-dimer，D-D）水平，采用发色底物法检测蛋白C（protein C，PC）、蛋白S（protein S，PS）水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测内皮素1（endothelin-1，ET-1）、血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、一氧化氮（NO）水平。具体操作严格按照试剂盒说明书进行。计算治疗前后各指标的差值，取其绝对值。

1.3.3 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括皮肤黏膜出血、牙龈出血、消化道出血等出血症状及过敏反应等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 利伐沙班组患者临床疗效优于华法林组，差异有统计学意义（Z=-2.007，P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者临床疗效〔n（%）〕Table 3 Clinical effect of the two groups

表4 两组患者治疗前及治疗后1个月炎性因子比较（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before treatment and 1 month after treatment

表4 两组患者治疗前及治疗后1个月炎性因子比较（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before treatment and 1 month after treatment

注：CRP=C反应蛋白，IL-6=白介素6，TNF-α=肿瘤坏死因子α

组别 例数 CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后1个月 差值 治疗前 治疗后1个月 差值 治疗前 治疗后1个月 差值华法林组 34 7.00±0.85 4.79±0.78 2.22±1.17 26.27±3.36 19.46±3.42 6.80±4.58 16.81±4.59 9.82±2.47 6.99±5.40利伐沙班组 31 7.18±0.83 3.57±0.73 3.61±1.00 26.55±3.48 16.49±3.49 10.06±5.44 16.75±4.32 7.06±2.50 9.69±4.44 t值 -0.828 6.502 5.133 -0.331 3.467 2.618 0.060 4.486 2.188 P值 0.411 ＜0.001 ＜0.001 0.742 0.001 0.011 0.952 ＜0.001 0.032

2.2 炎性因子 两组患者治疗前CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；利伐沙班组患者治疗后1个月CRP、IL-6、TNF-α水平低于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。利伐沙班组患者治疗前后CRP、IL-6、TNF-α水平的差值大于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 4）。

2.3 凝血功能指标 两组患者治疗前D-D、PC、PS水平及治疗前后D-D水平的差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；利伐沙班组患者治疗后1个月D-D水平低于华法林组，PC、PS水平高于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。利伐沙班组患者治疗前后PC、PS水平的差值大于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.4 血管内皮功能指标 两组患者治疗前ET-1、TXB2、NO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；利伐沙班组患者治疗后1个月ET-1、TXB2水平低于华法林组，NO水平高于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。利伐沙班组患者治疗前后ET-1、TXB2、NO水平的差值大于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

2.5 不良反应 利伐沙班组患者不良反应发生率为3.2%（1/31），与华法林组的17.7%（6/34）比较，差异无统计学意义（χ2=2.169，P＞0.05，见表7）。

表5 两组患者治疗前及治疗后1个月凝血功能指标比较（±s）Table 5 Comparison of coagulation function indexes between the two groups before treatment and 1 month after treatment

表5 两组患者治疗前及治疗后1个月凝血功能指标比较（±s）Table 5 Comparison of coagulation function indexes between the two groups before treatment and 1 month after treatment

注：D-D=D-二聚体，PC=蛋白C，PS=蛋白S

D-D（mg/L） PC（%） PS（%）治疗前 治疗后1个月 差值 治疗前 治疗后1个月 差值 治疗前 治疗后1个月 差值华法林组 34 2.52±0.58 0.97±0.35 1.55±0.55 53.88±10.30 63.58±12.46 9.70±15.50 67.63±18.74 77.04±19.38 9.41±23.71利伐沙班组 31 2.48±0.58 0.71±0.34 1.77±0.65 53.66±10.94 83.77±12.77 30.11±17.73 68.62±20.58 92.43±20.89 23.81±32.84 t值 0.313 3.068 1.446 0.083 -6.449 -4.952 -0.204 -3.080 -2.039 P值 0.755 0.003 0.153 0.934 ＜0.001 ＜0.001 0.839 0.003 0.046组别 例数

表6 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较（±s）Table 6 Comparison of endothelial function indexes between the two groups before treatment and 1 month after treatment

表6 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较（±s）Table 6 Comparison of endothelial function indexes between the two groups before treatment and 1 month after treatment

注：ET-1=内皮素1，TXB2=血栓素B2，NO=一氧化氮

ET-1（ng/L） TXB2（ng/L） NO（U/ml）治疗前 治疗后1个月 差值 治疗前 治疗后1个月 差值 治疗前 治疗后1个月 差值华法林组 34 112.19±10.22 67.06±9.43 45.12±12.35 183.10±17.79 90.99±10.49 92.11±21.91 5.26±0.35 8.34±0.65 3.08±0.76利伐沙班组 31 109.57±10.41 57.99±8.99 51.58±12.49 184.68±19.93 79.91±9.01 104.76±21.02 5.22±0.36 9.19±0.68 3.98±0.63 t值 1.022 3.961 2.095 -0.337 4.548 2.372 0.490 -5.158 -5.103 P 值 0.311 ＜0.001 0.040 0.737 ＜0.001 0.021 0.626 ＜0.001 ＜0.001组别 例数

表7 两组患者不良反应发生情况〔n（%）〕Table 7 Incidence of adverse reactions of the two groups

3 讨论

APE是临床常见的一种急危心血管系统疾病，发病率为100/10万～200/10万，病死率位居各心血管疾病第三位［9］。APE患者主要临床表现为呼吸困难、胸痛、咯血“三联征”，治疗原则以迅速疏通阻塞的肺血管、预防新血栓形成为主。抗凝治疗与溶栓治疗是临床经循证医学证实有效的内科治疗方法，能够迅速溶解血栓、改善肺循环、恢复肺组织灌注、改善呼吸功能障碍，同时减少新血栓形成［8］。临床常用的抗凝药物有肝素、LMWH、华法林及新型口服抗凝药如利伐沙班、达比加群酯等，其中LMWH具有血小板计数减少的不良反应，且不便于院外使用；华法林t1/2长、起效缓慢，且药效易受饮食、药物等因素影响，清除效果也存在明显的剂量关系，因此在用药期间需频繁监测患者凝血功能；利伐沙班作为选择性Ⅹa因子抑制剂，可剂量依赖性抑制Ⅹa因子活性、阻断凝血酶生成，使用简便且在用药期间无需监测凝血功能［14-15］，因此，ESC制定的APE诊治指南中对利伐沙班作为APE患者初始抗凝药物的推荐程度由2014年版［8］的“推荐”级别演变为2019年版［3］的“优选”级别。

近年关于APE的抗凝治疗方案经历了多次变更，如在用药时机方面，2014年ESC颁布的《急性肺栓塞诊治指南》［8］指出，待患者确诊APE后，如选用华法林，则需在LMWH应用后24 h内开始口服；如选用利伐沙班，可直接开始口服，也可在应用LMWH 1～2 d后开始口服；然而2019年《急性肺栓塞诊断和管理》［3］则指出，华法林可与LMWH同时服用，利伐沙班则推荐在确诊APE后直接口服。在用法用量方面，多种指南均建议利伐沙班应首先给予负荷量口服（15 mg、2次/d，21 d），而后改为维持剂量口服（20 mg、1次/d）［3，8-10］。但多项研究显示，在APE患者初始抗凝治疗中，多在LMWH抗凝治疗2 d后开始口服华法林或利伐沙班，并重叠使用5～7 d后停用LMWH，而利伐沙班的剂量多采用10 mg、1次/d［16-21］。另外，相关指南指出，患者入院后如考虑高度疑似APE，应尽早而非等待确诊结果后启动胃肠外抗凝治疗（如肝素或LMWH）［3，11］，且在确诊APE时即可开始口服华法林或负荷量利伐沙班，但如何由胃肠外抗凝治疗过渡为利伐沙班及后者负荷量服用的疗程尚未达成共识，且相关文献报道少见。

本研究利伐沙班组患者在确诊APE后即停用LMWH并开始口服负荷量利伐沙班，二者序贯抗凝治疗共计21 d后改为利伐沙班维持剂量治疗，结果显示，利伐沙班组患者治疗后1个月临床疗效优于华法林组，与张敏霞［22］研究结果一致。此外，两组患者治疗前后血浆D-D水平的差值比较差异无统计学意义，提示利伐沙班对APE患者的抗凝作用与华法林相似。PC在抗凝治疗及对抗血栓所致炎性反应过程中被消耗，而PS作为PC的辅助因子也同样被消耗，且二者的消耗程度在肺栓塞急性期超出了肝脏合成能力，因此APE患者PC、PS水平下降明显［23］。本研究结果显示，利伐沙班组患者治疗前后PC、PS水平的差值大于华法林组，提示LMWH序贯利伐沙班对APE患者的抗凝程度优于LMWH序贯华法林；本研究结果还显示，利伐沙班组患者治疗后1个月D-D水平低于华法林组，PS、PC水平高于华法林组，可见LMWH序贯利伐沙班对APE患者抗凝作用的改善程度优于LMWH序贯华法林，但由于PC、PS均有维生素K依赖性，华法林是否会因此对PC、PS水平产生影响还需进一步研究。

APE主要因栓子堵塞肺动脉导致肺组织缺血、缺氧，进而造成炎性细胞浸润并启动炎症级联反应［24-25］，而炎性反应不仅可导致肺动脉压持续升高及肺血流动力学改变［26-27］，还与APE的临床分级相关［28］。因此，炎性反应在肺栓塞的发生、发展及预后中具有重要作用。本研究结果还显示，利伐沙班组患者治疗后1个月CRP、IL-6、TNF-α水平低于华法林组，且治疗前后CRP、IL-6、TNF-α水平的差值大于华法林组，提示LMWH序贯利伐沙班对APE患者的抗炎程度优于LMWH序贯华法林，分析其原因可能为利伐沙班能够高效、选择性地抑制游离Ⅹa因子及凝血酶复合体中的Ⅹa因子［29］，而位于内源性（接触活化）与外源性（组织因子介导）途径交汇点的Ⅹa因子是激活炎性因子释放的通道［22，30］，因而利伐沙班除抗凝作用外还发挥了抗炎作用。

血管内皮损伤不仅是肺栓塞的主要病理生理特征，也是导致机体血栓形成的重要原因，因此血管内皮功能不容忽视［31］。研究表明，LMWH可通过抑制ET-1和碱性成纤维细胞生长因子mRNA表达、拮抗氧自由基产生，进而修复受损的血管内皮细胞［32］。本研究结果显示，利伐沙班组患者治疗前后ET-1、TXB2、NO水平的差值大于华法林组，且利伐沙班组患者各指标优于华法林组，提示LMWH序贯利伐沙班对APE患者血管内皮功能的改善程度优于LMWH序贯华法林，可能是因为利伐沙班能够通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶、促进核因子-κB表达等途径改善血管内皮功能［33-34］。另外，内皮功能损伤时，血栓调节蛋白由内皮释放导致血栓调节蛋白-凝血酶复合物减少，进而可导致PC活化障碍；反之，血管内皮功能改善时，以PC为主导的抗凝功能也可得到改善［35-36］，因此，利伐沙班组患者的抗凝功能也可能因此得到改善。另外，两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义，可见LMWH序贯利伐沙班治疗APE患者具有一定安全性。

综上所述，LMWH序贯利伐沙班治疗APE患者的短期疗效优于华法林，其可更有效地减轻患者的炎性反应，改善凝血功能及血管内皮功能，且安全性高，值得在临床上进一步推广应用。但本研究纳入样本量较少，后续还需扩大样本量并联合多中心研究进一步证实结论；另外，患者在抗凝治疗3个月后是否还需继续治疗根据复查情况而定，而治疗后3个月的疾病转归也需进一步研究。

作者贡献：潘龙飞、孟燕进行文章的构思与设计；潘龙飞、孟燕、李丽君、张磊进行研究的实施与可行性分析；牛泽群、高彦霞、彭卓、党晓燕、吕俊华、张瑞进行数据收集、整理、分析；潘龙飞进行结果分析与解释，撰写论文，进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。