肾素-血管紧张素系统阻断剂与脑卒中二级预防的研究进展

杨大鸿，侯玉立

肾素-血管紧张素系统(RAS)是人体重要的体液调节系统，既存在于循环系统，也存在于血管、肾脏、中枢等组织中，对水、电解质等内环境稳态的维持及血压的调节具有重要作用，同时也参与脑卒中的病理生理过程。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是主要的肾素-血管紧张素系统阻断剂，对脑卒中的二级预防具有重要作用。然而目前关于ACEI和ARB对脑卒中二级预防药物的选择尚未完全阐明，二者对于降低脑卒中复发风险孰优孰劣尚有争议。现对ACEI和ARB在脑卒中二级预防中的临床应用情况进行综述，为脑卒中的二级预防提供参考。

1 脑卒中概述

脑卒中是一种常见的脑血管病，具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点，是造成全球伤残调整生命年(disability-adjusted life-years，DALY)丢失的第二大原因[1]，同时也是我国居民致残和死亡的首要原因。美国每年约有780 000人新发或复发脑卒中，其中约20%为致死性卒中[2]。我国缺血性脑卒中病人发病后1个月内病死率为2.3%～3.2%[3-4]，3个月时病死率为9.0%～9.6%，1年病死率为14.4%～15.4%，首年致死/致残率为33.4%～33.8%[5-6]。既往脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)病人再发脑卒中风险高[7]。一项荟萃分析提示，脑卒中后1个月累积复发风险为3.1%，1年为11.1%，而10年再发风险高达39.2%[8]。此外，TIA病人也有较高卒中复发率，90 d累积卒中风险达17%[9]。在我国，缺血性卒中病人1年复发率为11.2%，为社会、家庭带来沉重经济负担。因此，降低脑卒中复发率是我国脑血管疾病防治的重要卫生课题。

2 降压治疗对脑卒中二级预防的重要性

脑卒中的危险因素根据是否可以干预分为两类，非干预的危险因素包括高龄、性别(男性大于女性)、种族(亚洲人及黑种人好发)及家族史；可干预的危险因素包括高血压、脂代谢异常、糖代谢异常和糖尿病、吸烟、睡眠呼吸暂停、高同型半胱氨酸血症等。其中高血压是脑卒中复发最重要的独立危险因素，持续有效控制血压可以显著降低脑卒中事件的复发风险[10-12]。我国开展的脑卒中后降压治疗研究(Post-stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS)是第1个证实脑卒中二级预防降压治疗有效性的随机对照试验，研究结果显示，降压治疗组相对于对照组，脑卒中复发风险降低30%[13]。Rodgers等[14-15]研究同样表明，收缩压降低10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脑卒中复发风险降低28%。随后多项荟萃分析均证实，降压治疗可以显著降低既往脑卒中和TIA病人的再发脑卒中风险，且效果与降压幅度呈正相关[16-17]。因此，严格控制高血压是脑卒中二级预防最重要的干预手段。

3 RAS及其阻断剂的作用机制

研究表明，循环系统及组织中的RAS参与调节维持机体内环境稳态。脑组织中同样存在完整的RAS[18]，如图1[19]所示。RAS是由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、血管紧张素Ⅲ、血管紧张素Ⅱ 1型及2型受体等组成。肾素是由肾小球旁细胞分泌的蛋白水解酶，将血管紧张素原裂解为血管紧张素Ⅰ，随后经肺循环，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转换酶的作用下水解为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ作为RAS最重要的效应肽，在脑中存在两种受体，即血管紧张素Ⅱ 1型受体(angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R)及血管紧张素Ⅱ2型受体(angiotensin Ⅱtype 2 receptor，AT2R)。AT1R在脑组织中广泛表达，血管紧张素Ⅱ通过AT1R介导交感活性增加[20]、血管收缩、水钠潴留、血管内皮损伤及纤维化、激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和氧自由基的形成[21-22]，产生血压升高、氧化应激反应、动脉粥样斑块形成[23]等作用。AT2R在成年人脑组织中表达水平较低，在组织受到损伤如脑卒中及心肌梗死等病理情况下表达上调。AT2R的激活产生与AT1R拮抗的作用，通过介导局部一氧化碳及前列腺素的合成，引起缺血区脑血管扩张，改善缺血区供血，并参与了细胞分化及组织修复的调控，发挥抗氧化、抗炎症反应和神经保护作用。Fournier等[24]在脑卒中动物模型中，通过AT2R阻滞剂拮抗了氯沙坦的脑保护作用，提示AT2R在脑保护方面起着重要作用。ARB对脑卒中的保护作用可能是通过双重途径实现的，一方面选择性阻滞血管紧张素Ⅱ与AT1R结合，改善脑组织局部的血管收缩、抑制氧化应激反应；另一方面，通过阻滞AT1R增加AT2R的表达，舒张局部血管，改善脑血流量、调节神经元的分化生长。两方面的共同作用最终减少脑卒中面积、减少神经元凋亡，达到脑保护的作用[25]。

图1 RAS流程图

ACEI类药物通过抑制血管紧张素转换酶，抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，减少血管紧张素Ⅱ的生成，进一步减少醛固酮及肾上腺素的释放。同时，ACEI抑制缓激肽的降解，使缓激肽舒张血管作用增强，发挥降低血压、改善局部脑组织血管收缩、减轻内皮损伤、延缓动脉粥样硬化的作用。

4 RAS阻断剂的二级预防试验

4.1 ARB药物关于脑卒中二级预防随机对照试验 氯沙坦终点事件干预研究(Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study，LIFE)试验比较了氯沙坦和阿替洛尔治疗对9 193例高血压和心电图证实的左心室肥厚病人心血管死亡、心肌梗死和脑卒中的主要复合终点，病人平均年龄为66.9岁，其中包含728例既往脑卒中病史病人，平均随访治疗4.8年，氯沙坦组脑卒中复发率低于阿替洛尔组[RR=0.70，95%CI(0.46，1.08)]，提示氯沙坦对于脑卒中二级预防优于阿替洛尔[26]。老年人认知功能与预后研究(Study on Cognition and Prognosis in the Elderly，SCOPE)试验共随访了4 937例老年高血压病人，平均年龄为77.1岁，包含既往脑卒中病史病人194例，评估坎地沙坦与安慰剂(同时加用利尿剂常规治疗)对于主要血管事件和高血压相关认知功能的影响，随访3.6年，结果两组血压水平降低幅度相似，坎地沙坦组较安慰剂组脑卒中复发风险降低了62%[RR=0.38，95%CI(0.15，0.99)，P=0.047]，同时使脑卒中后发生主要血管事件的风险降低了64%[RR=0.36，95%CI(0.18，0.73)，P=0.004]，提示坎地沙坦对于脑卒中的二级预防作用显著[27]。缬沙坦抗高血压长期应用评价研究(the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation，VALUE)评估了基于缬沙坦与氨氯地平方案对高血压伴高心血管事件风险的15 245例平均年龄为67.3岁的病人随访治疗4.2年的心血管发病率和死亡率，其中包含既往脑卒中病史病人3 014例，结果显示，缬沙坦组脑卒中复发率低于氨氯地平组[HR=0.92，95%CI(0.71，1.18)，P=0.027]，脑卒中后心血管事件发病率及死亡率差异无统计学意义(P>0.05)[28]。依普沙坦和尼群地平对脑卒中再发率和死亡率的影响比较研究(The Morbidity and Mortality after Stroke，Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention，MOSES)共纳入1 405例高血压合并脑血管病史的病人，平均年龄67.9岁，随访2.5年，两组血压水平降低幅度相似，依普沙坦组卒中复发率显著低于尼群地平组[发病密度比=0.75，95%CI(0.58，0.97)，P=0.026]，全因死亡率和所有血管事件发生率显著低于尼群地平组[发病密度比=0.79，95%CI(0.66，0.96)，P=0.014][29]。避免脑卒中二级预防(Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes trial，PROFESS)试验共纳入20 332例既往缺血性脑卒中病史病人，平均年龄66.2岁，旨在证实ARB类药物对脑卒中的二级预防作用，随访2.5年，结果显示，替米沙坦组未能显著减少脑卒中病人的卒中复发率[HR=0.95，95%CI(0.86，1.04)，P=0.23][30]。日本的坎地沙坦抗高血压存活率评价研究(Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan，CASE-J)共入选4 728例高危高血压病病人，平均年龄63.9岁，其中既往脑卒中病人473例，分别予以坎地沙坦及氨氯地平方案治疗，平均随访3.2年，结果显示，坎地沙坦组脑卒中复发率高于氨氯地平组[RR=1.61，95%CI(0.73，3.58)]，脑卒中后主要血管事件发生率也高于氨氯地平组[RR=1.36，95%CI(0.77，2.40)][31-32]。但CASE-J实验证实坎地沙坦较氨氯地平能显著降低高血压病人新发糖尿病的风险[HR=0.64，95%CI(0.43，0.97)，P=0.031][31-32]。详见表1。SCOPE、VALUE、MOSES试验虽然证实了ARB类药物在脑卒中二级预防中的重要作用，但其局限性在于样本量较小，证据力度有限。因此，ARB对于脑卒中二级预防证据仍需要通过大型研究证实。

表1 ARB类药物降低脑卒中复发风险的主要临床随机对照试验证据

4.2 ACEI药物关于脑卒中二级预防随机对照试验 雷米普利心脏病的预防评价研究(Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE)[17，33-35]比较了ACEI类药物雷米普利与安慰剂对9 297例心血管疾病高危病人的预防作用，平均年龄66岁，其中包括既往脑卒中或TIA病史病人1 013例，随访5年，结果显示，雷米普利较安慰剂脑卒中再发率降低了13%[RR=0.87，95%CI(0.59，1.27)]。雷米普利降压作用轻微，收缩压平均下降3.3 mmHg，舒张压平均下降1.4 mmHg，提示ACEI在不改变或破坏脑组织的自动调节机制的同时，还具有血管保护机制，发挥改善内皮功能障碍及抗氧化的作用。培哚普利预防脑卒中复发研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS)将有脑卒中或TIA病史的6 105例病人随机分为治疗组与安慰剂组，分别给予培哚普利(由医生决定是否额外予以吲达帕胺)和安慰剂治疗，平均年龄65岁，随访3.9年，结果显示，治疗组脑卒中再发率较安慰剂组低28%，且高血压和非高血压病人的脑卒中再发降低风险相似[11]。因此，该研究认为对于脑卒中二级预防的病人，无论血压水平如何，都可考虑培哚普利联合吲达帕胺治疗。我国开展的关于降压治疗对我国脑血管病病人脑卒中再发预防的多中心随机双盲对照临床研究共纳入1 520例既往具有脑卒中或TIA发作病史的病人，随机分为培哚普利(或加吲达帕胺)治疗组或安慰剂对照组，随访4年，治疗组脑卒中再发率(8.8%)较对照组(19.4%)明显降低，相对危险下降55%，心肌梗死发生(1.4%与2.8%)危险下降48%，总死亡(6.3%与9.8%)危险减少36%，且结果提示降压治疗对有无高血压病病人均获益[36]。详见表2。可见，ACEI的作用已经从降压方面延伸至重要脏器保护方面，是脑卒中二级预防的重要药物。

表2 ACEI类药物降低脑卒中复发风险的主要临床随机对照试验证据

5 ACEI与ARB用于脑卒中的二级预防

ACEI和ARB均通过RAS系统发挥脑保护作用。ACEI通过抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ而减少了血管紧张素Ⅱ的生成，然而，研究发现，使用ARB后血管紧张素Ⅱ的水平是升高的。ARB的脑保护是通过抑制AT1R，逆转血管重构及激活AT2R，调节脑血流及细胞的生长分化两方面共同实现的。ACEI由于抑制了血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，降低了血管紧张素Ⅱ的水平，从而影响了AT2R上述脑保护作用的实现。同时，有研究指出，高水平的缓激肽使脑血管普遍扩张，非缺血区的脑血管扩张引起“窃血现象”，导致缺血梗死区缺血情况进一步恶化[37]。同时，ARB类药物除阻断血管紧张素转化酶产生的血管紧张素Ⅱ的作用外，还抑制糜蛋白酶等形成血管紧张素Ⅱ的作用，进一步增强降压及脑保护作用。这些可能提示ARB的脑保护作用要优于ACEI类药物。

2016年，一项荟萃分析对ARB类药物和ACEI类药物的脑卒中二级预防作用进行了比较，提示ARB对于预防脑卒中复发的治疗有优于ACEI的趋势[38]。大型临床随机对照试验比较了替米沙坦和雷米普利对脑卒中的预防作用，共纳入心血管病高危病人25 620例，结果提示，ARB类单药治疗优于ACEI单药治疗疗效[39-40]。

6 小 结

脑卒中是神经内科常见疾病，具有较高的死亡率、致残率及复发率。目前，关于脑卒中降压治疗的研究很多，但关于ACEI和ARB用于脑卒中后二级预防尚未获得一致性循证医学的证据支持，对于药物的具体选择尚未完全阐明，未来仍需开展大型随机对照试验，进一步指导临床治疗。