我国接种狂犬疫苗不良反应率的meta分析

钱思洋

摘  要：目的：综合评价2008—2018年我国接种狂犬疫苗不良反应率。方法：在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库7.0（VIP）中检索并收集发表年限为2008年至2018年的有关接种狂犬疫苗不良反应率的相关文献，对符合入选标准的文献提取数据后进行meta分析。结果：共纳入35篇文献，接种狂犬疫苗不良反应率的合并值为5.6%（95% CI=5.1%～6.0%）。狂犬疫苗接种不良反应率2011年前后分别为11.3%和4.5%;东部和中西部分别为5.3%和7.1%;三级医院、二级医院和基层医疗机构分别为13.2%、25.5%和3.7%。结论：2011年后我国接种狂犬疫苗不良反应率大幅下降，中西部地区高于东部地区，基层医疗机构高于三级医院和二级医院。

关键词：狂犬疫苗;不良反应率;meta分析

2018年7月15日，国家药监局对长春长生生物科技有限公司（以下简称“长春长生”）的生产现场进行检查发现该公司在冻干人用狂犬病疫苗生产过程中存在记录造假等行为，而这距离长春长生被发现疫苗效价指标不符合规定后不到一年，疫苗质量安全问题再次引起国内外的强烈关注。

众所周知，狂犬病是狂犬病毒所致的人兽共患的急性传染病，世界卫生组织（WTO）调查称，每年全世界大约有4万狂犬病病例，其中98%都发生在亚洲，而中国是狂犬病的高发地区[1]。这种病致死率极高，目前对狂犬病缺少有效的治疗手段，尤其是人患狂犬病后病死率几乎达到100%，而接种狂犬疫苗是有效预防狂犬病的唯一方法，由于接种者的身体素质不同，部分患者在接种狂犬疫苗的过程中会有不同程度的不良反应。那么，这些不良反应发生率能否间接反应疫苗质量？为综合评价我国接种狂犬疫苗不良反应率，本文系统检索了已发表的相关文献，采用meta分析估计我国接种狂犬疫苗不良反应率，并采用亚组分析不同时间、地区、机构之间的差异，以此为探究接种狂犬疫苗不良反应率的原因提供参考依据。

1资料与方法

1.1文献检索

以“狂犬疫苗”、“不良反应”、“副作用”、“异常反应”、“变态反应”为检索词，在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfangdata）和维普数据库7.0（VIP）中进行检索。以万方数据库为例，检索式为主题：（狂犬疫苗）*（题名或关键词：（不良反应）+题名或关键词：（异常反应）+题名或关键词：（变态反应）+题名或关键词：（副作用））。收集有关接种狂犬疫苗不良反应率的相关文献，最后检索日期为2018年8月10日。

1.2文献纳入和排除标准

（1）纳入标准：①文献研究类型为观察性研究;②文献中给出接种狂犬疫苗不良反应率或者给出可以间接计算不良反应率的数据;③文中有明确的样本数且样本均符合接种狂犬疫苗标准的文献。

（2）排除标准：①研究对象为特殊群体（如儿童或老人等）;②数据存在明显错误或不能提供完整信息的文献;③在接种狂犬疫苗过程中进行过特殊的护理干预等人为措施的文献;④与本研究无关的文献;⑤重复的文献。

1.3文献筛选和数据提取

根据纳入标准对检索数据库获得的文献进行阅读文章题目、摘要、关键词等初步筛选步骤。然后对初筛后的文献进行全文阅读，按照排除标准进行二次筛选。全程由两名研究人员分别独立进行，存在争议时征求第三名研究人员意见，最后达成一致。数据提取过程也由两名研究人员独立进行，从最终纳入的文献中录入第一作者、研究时间、样本数、不良反应发生率等数据。

1.4文献质量评价

本文选取美国卫生保健质量与研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的横断面研究质量评价标准，对入选文献进行质量评价。该标准共有11个条目，分别从研究对象、文献质量以及数据处理等方面进行评价，总分范围在0—22分，用“是”、“否”和“不知道”回答，分值分别为2分、0分、1分，得分越高，表明文献质量越好，根据分值大小来判断相关文献的总体质量。文献质量评价由两名评价者独立完成，不一致的地方则由第三方专业人员经过讨论后确定。

1.5数据处理与统计分析

本文选用NoteExpress软件进行文献信息管理，通过Excel软件进行数据整理，Stata 15.0软件进行统计分析。如果从异质性检验分析结果中得出P>0.1和I2<50%，便可以认为这些研究之间具有同质性，即采用固定效应模型进行进一步分析;反之，则认为各研究之间存在异质性，即采用随机效应模型进行meta分析，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析和敏感性分析。

2结果

2.1文献基本特征

共检索到文献335篇，最终纳入文献35篇，总样本数117686例，不同研究样本量相差较大，范围在80—46212之间，中位数为800人。文献搜索流程如下：共检索了335篇文献，排除了2008年以前的、无法计算不良反应率的非观察性研究的文献之后得到最终结果35篇 文献。

根据AHRQ对最终纳入的35篇相关文献进行质量评价，质量评价得分最高为18分，最低为6分，平均质量得分為10.8分，其中 4篇6分，3篇7分，4篇8分，1篇9分，4篇10分，3篇11分，6篇12分，1篇13分，5篇14分，1篇15分，2篇16分，1篇18分。主要失分条目为AHRQ横断面质量评价标准中的第二条：未列出暴露组或非暴露组的纳入及排除标准、第四条：数据来源是人群但研究对象不连续，第七条：未解释排除分析的任何患者的理由，以及第九条：未解释分析中如何处理缺失数据等。最终纳入的文献部分一般特征见表1。

2.2合并效应值和森林图

对纳入的35篇文献进行异质性检验，结果显示各研究之间存在较大的异质性（=3781.39，P<0.10，I2=99.1%），所以采用随机效应模型进行meta分析。合并效应值结果显示，我国接种狂犬疫苗不良反应率为5.6%（95% CI=5.1%～6.0%）。

2.3亚组分析

按照文献中收集的接种狂犬疫苗的时间（2011年前后）、研究地区（东、中西部）、机构类别（三级医院、二级医院、基层医疗机构）三类指标进行亚组分析，如表2所示，各亚组均存在较高的异质性，故采用随机效应模型合并效应值。

分析结果显示，2011年及以前，我国接种狂犬疫苗不良反应率的合并值为10.5%（95%CI=7.8%～13.2%），明显高于2011年以后接种狂犬疫苗不良反应率的合并值4.7%（95%CI=4.3%～5.2%）;东部地区接种狂犬疫苗不良反应率的合并值为5.30%（95%CI=4.4%～6.1%），低于中西部地区7.10%（95%CI=6.4%～7.8%）;从机构类别上来看，基层医疗机构接种狂犬疫苗不良反应率合并值为3.7%（95%CI=3.3%～4.1%）低于二级医院25.50%（95%CI=0.4%～50.6%）和三级医院13.2%（95%CI=10.9%～15.5%）。

2.4敏感性分析及发表偏倚分析

去除4篇文献质量评价得分最低为6分的文献，计算合并效应值，得出接种狂犬疫苗的合并不良反应率为6.6%（95%CI=6.0%～7.1%），与去除前相比上升1个百分点，结果显示对初始合并率的结果影响较小。将35篇文献进行Egger法检测，Egger法检测表中Bias一行中显示P>|t|=0.00，P值小于0.05，提示本结果存在一定的发表偏倚。

3讨论

3.1 2011年后接种狂犬疫苗不良反应率大幅下降

亚组分析结果显示，2011年后接种狂犬疫苗的不良反应率明显低于2011年以前，下降了5.8个百分点。2011年底，国務院发布了《国务院办公厅关于转发发展改革委等部门疫苗供应体系建设规划的通知》，明确提出要完善接种统计和异常反应报告制度，开展疫苗接种效果和安全性评价，健全疫苗不良反应监测体系，建立完善预防接种异常反应补偿机制。接种狂犬疫苗的不良反应率下降可能与该政策的出台有一定关系。

3.2中西部地区狂犬疫苗接种的不良反应率相对较高

亚组分析结果显示，中西部地区接种狂犬疫苗不良反应率相对较高，达到7.1%，略高于东部地区的5.3%，这可能与中西部地区整体医疗水平较低，疫苗质量监管力度不够和接种效果监测不全面有一定的关系。应该进一步加强中西部地区疫苗的监管工作，提高疫苗质量，同时应该加大接种狂犬疫苗相关知识的宣传力度，提高公众的认知度。

3.3基层医疗机构接种狂犬疫苗的不良反应率低于二级医院和三级医院

根据亚组分析结果可以得出，基层医疗机构接种狂犬疫苗的不良反应率为3.7%，明显低于二级医院（25.5%）和三级医院（13.2%）接种狂犬疫苗的不良反应率。结合实际情况来看，基层医疗机构的狂犬疫苗使用率比较高，大多数民众均选择在就近的狂犬病暴露收治门诊接种狂犬疫苗。区级卫生和计划生育委员会是区域公共卫生尤其是疫苗接种项目的主要监管机构，二三级医院接种狂犬疫苗不良反应率明显高于基层医疗机构的不良反应率，提示区级卫生和计划生育委员会对二三级医院疫苗接种的质量监管力度不够，可能与医疗机构条块分割的行政管理体制有关，具体原因还有待进一步的深入研究。

本次分析参照meta分析方法学质量量表AM—STAR进行，严格进行文献的纳入及排除，同时根据文献之间的异质性结果进行了亚组分析和敏感性分析，得出的结论较为可靠。本研究的不足之处在于：①搜索到的文献中，按照不同疫苗来源和接种程序进行研究的相关文献数量十分有限，无法对疫苗来源进行更深入全面的亚组分析;②纳入文献的基层医疗机构研究较多，高于三级医院和二级医院的研究，对meta分析的结果有一定的影响;③并未收集到未发表的文献或数据，还存在一定的发表偏倚。

参考文献

[1]  石静，田瑞英，徐群英，李燕. 狂犬疫苗接种后的不良反应及护理方法研究[J]. 临床医药文献电子杂志，2017，4（63）：12280-12281

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[3]  付杰，罗良德，王云飞. 暴露后接种狂犬疫苗不良反应的观察[J]. 《中国社区医师（医学专业）》，2013，12（2）：327-327

[4]  黄庆楣，梁业勤，庞书燕. 狂犬疫苗接种后不良反应68例观察与护理[J]. 现代医药卫生，2013，29（9）：1399-1401

[5]  吴渊. 暴露后接种狂犬疫苗不良反应分析[J]. 医学信息，2013，（22）：497-497