全脑功能连接分析鼻咽癌患者放射治疗后认知障碍

袁冬存，洪炎佳，黄穗乔，梁志莹，李 兵，薛晓宇

(1.安徽省妇幼保健院放射科，安徽 合肥 230000；2.华南理工大学材料科学与工程学院，广东 广州 510006；3.中山大学孙逸仙纪念医院放射科，广东 广州 510120)

鼻咽癌放射治疗(简称放疗)后认知功能损伤影响鼻咽癌患者远期生存质量。既往MRI研究[1-2]多关注脑组织结构改变，并不能完全揭示产生认知障碍的原因。近期有学者[3-4]发现鼻咽癌放疗后患者全脑功能连接异常。本研究采用静息态MRI分析放疗后认知障碍鼻咽癌患者全脑功能连接异常。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年1月—2017年1月76例于中山大学孙逸仙纪念医院经病理确诊的T1N2M0～T4N3M0(UICC第7版)鼻咽癌患者，包括放疗后认知障碍组(radiotherapy-cognitive impairment, RT-CI组)20例、放疗后无认知障碍组(radiotherapy-no-cognitive impairment, RT-No-CI组)34例及未放疗组(no-radiotherapy, No-RT组)22例。纳入标准：RT-CI组，①放射及化学治疗(简称放化疗)结束6个月以上，放疗方案接近，放疗野为头颈联合野或鼻咽加颈部，三维适形放疗或调强放疗，且放疗前、放疗期间或放疗后均接受顺铂、5-氟尿嘧啶等鼻咽癌化疗常用药物联合化疗；②放疗时入组时年龄18～60岁；③主诉认知功能障碍；④放疗前后无明确颅内侵犯或转移病灶，颅内无肿瘤及脑血管病变，无头颅外伤史或手术史；⑤无视觉、听觉或运动能力损伤等影响神经功能测试疾病；⑥右利手。RT-No-CI组：患者未诉明显认知功能障碍症状；其余标准同上。No-RT组：①无大剂量放射线照射史；②无视觉、听觉或运动能力损伤等影响神经功能测试疾病；③右利手。记录患者性别、年龄、受教育年限、放疗时间及放疗总剂量，并以北京版蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)量表进行整体认知功能评价[3]。

1.2 仪器与方法 采用Philips Intera 3.0T超导MR仪，以头部8通道相控阵线圈(SENSE-HEAD-8)采集静息态功能MRI。嘱患者仰卧，检查时闭眼、放松，保持清清醒，避免进行系统性思考。扫描参数：3D T1W，TR/TE/TI=1 900 ms/2.52 ms/900 ms，FA=9°，层厚1 mm，间距0，矩阵256×256，共扫描176层；BOLD静息态MRI，采用EPI序列，TR/TE=2 000 ms/30 ms，FA=90°，层厚3 mm，间距1 mm，矩阵64×64，共扫描36层、240个时间点。

1.3 数据处理 采用Matlab 2010a(The Match Works.Inc)软件对静息态MRI数据进行预处理，包括：①转换图像格式；②去除每组数据前10个时间点；③校正时间层；④校正头动；⑤去除脑白质及脑脊液信号协变量，采用EPI模板空间标准化，去线性漂移。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。计量资料以±s表示，计数资料以频数表示。采用两样本t检验比较RT-CI组与RT-No-CI组间放疗时间及放疗总剂量差异；以χ2检验比较3组间性别差异；单因素方差分析比较3组间其他一般资料和MoCA量表评分差异，组间两两比较采用LSD法；以REST软件对预处理后数据进行全脑功能连接分析，根据自动解剖学标记(automated anatomical labeling, AAL)模版提取共90个标记脑区内所有体素的平均时间序列，自动计算每对脑区间的皮尔森相关系数，以之为该对脑区间的功能连接强度，采用FDR多重比较校正，获得到功能连接异常脑区(P<0.01)；对相关系数进行Fisher法Z值转换。采用Pearson相关分析观察Z值与MoCA量表评分的关系。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组间一般资料及MoCA量表评分比较 3组间年龄、性别、教育年限差异无统计学意义(P=0.30、0.33、0.37)，MoCA量表评分差异有统计学意义(P<0.01)。两两比较，RT-CI组MoCA评分低于RT-No-CI组及No-RT组(P均<0.01)，RT-No-CI组MoCA评分低于No-RT组(P<0.01)。RT-CI组与RT-No-CI组间放疗时间及放疗总剂量差异均有统计学意义(P均<0.01)。见表1。MoCA量表子项目评分结果示3组间视空间与执行能力及延迟回忆2个子项目评分差异均有统计学意义(P均<0.05)；两两比较，RT-CI组2个子项目评分均低于RT-No-CI组及No-RT组(P均<0.05)，RT-No-CI组2个子项目评分低于No-RT组(P均<0.05)，见表2。

2.2 各组间脑功能连接改变与MoCA量表评分的相关性 相比RT-No-CI组，RT-CI组24对脑区功能连接异常，其中1对脑区Z值与MoCA量表评分呈正相关(P<0.01)；相比No-RT组，RT-CI组24对脑区功能连接异常，其中8对脑区Z值与MoCA量表评分相关(P均<0.01)，增强及减弱各4对。相比No-RT组，RT-No-CI组存在的30对脑区功能连接异常，其中5对脑区Z值与MoCA量表评分相关(P均<0.01)，包括4对功能连接增强脑区及1对功能连接减弱脑。见图1～3及表3。

3 讨论

鼻咽癌放疗后颞叶、默认网络(default mode network, DMN)区域(右侧楔前叶)及前额叶、枕叶均出现功能异常，患者执行能力、视空间、记忆力及语言能力受损。伍冬林[5]对鼻咽癌患者于放疗前后进行种子法静息态脑功能连接分析，发现放疗后多个脑区与双侧海马功能连接强度减低，视觉语言中枢(双侧缘上回、左侧角回)及DMN区域表现尤其明显，且DMN区域和双侧海马间连接强度与MoCA量表评分呈正相关。研究[3]表明鼻咽癌患者放疗后45对脑区功能连接强度发生改变，主要出现在小脑、感觉运动区及扣带回—岛盖区，其中5对脑区连接强度变化与MoCA量表评分存在相关性，分别为小脑蚓部—海马、小脑半球6区—背外侧额前叶皮层、楔前叶—背侧额叶、楔叶—枕中叶及脑岛—楔叶。

本研究共发现14对脑区功能连接强度变化与MoCA量表评分存在相关性，包括RT-CI组9对和RT-No-CI组5对。后扣带回[6]与情景相关记忆及短期记忆有关，属于默认网络的一部分，默认网络异常是鼻咽癌放疗后认知障碍的重要部分。海马旁回、颞上回与听觉、记忆的短期存储及再现有关[7]。枕下回与视空间及回忆有关[8]。RT-CI组出现枕下回功能异常，而RT-No-CI组未见，可与2组MoCA量表中视空间与执行能力、延迟回忆评分差异有统计学意义相互印证。眶部额中回、眶部额上回及背外侧额上回属于前额叶，与执行功能及社会认知等密切相关[9]。本研究RT-CI组及RT-No-CI组均出现颞叶与前额叶功能连接减弱，推测与放疗后记忆力下降密切相关；RT-CI组异常脑区数目多于RT-No-CI组，提示其认知障碍严重程度加重。RT-CI组后扣带回与前额叶、枕下回与前额叶功能连接减弱，后扣带回异常活跃，是脑静息状态下活动强度最大脑区之一，常通过前扣带回与前额叶联系，参与记忆过程中的注意过程。枕下回所属枕叶是人脑视觉中枢，参与视觉记忆、语言运动等神经认知活动，故RT-CI组患者视空间与执行能力评分低于RT-No-CI组。

表1 3组患者一般资料及MoCA量表评分比较

表2 3组患者MoCA量表子项目评分比较(±s)

表2 3组患者MoCA量表子项目评分比较(±s)

组别视空间与执行能力命名注意力语言抽象能力延迟回忆RT-CI组(n=20)3.02±0.762.71±0.495.92±0.281.62±0.470.87±0.453.22±0.68RT-No-CI组(n=34)3.81±0.622.67±0.515.87±0.231.98±0.241.06±0.343.57±0.51No-RT组(n=22)4.27±0.732.78±0.446.03±0.192.13±0.321.04±0.514.11±0.44F值3.741.341.561.231.013.11P值<0.050.690.730.640.47<0.05

图1 RT-CI组与RT-No-CI组全脑功能连接图(蓝线代表连接减弱，红线代表连接增强)

图2 RT-CI组与No-RT组全脑功能连接图(蓝线代表连接减弱，红线代表连接增强)

相比未放疗组，放疗后鼻咽癌患者存在8对功能连接增强脑区。中央前回是人脑中最主要的运动控制区，并与运动学习及工作记忆等认知活动有关[10-11]。本组接受放疗患者中央前回/中央后回与前额叶及楔叶功能连接增强，可能与脑功能损害后代偿机制有关。中央后回是顶叶的一部分，顶叶是调控注意力的主要脑区[12]，RT-No-CI组患者仅出现单侧中央后回与前额叶连接增强，而RT-CI组患者存在双侧中央后回分别与右侧前额叶、左侧楔叶连接增强，提示在认知障碍进展过程中，中央后回存在代偿连接增加趋势，这可能是RT-No-CI组与RT-CI组注意力评分差异无统计学意义的原因；同时亦表明中央后回功能可能不局限于接受躯体痛、温、触觉冲动并形成感觉，且与注意力有关；中央前回功能连接增强脑区数目随认知障碍进展而减少，提示其可能失代偿。另外，本研究RT-CI组颞中回与枕中回脑区连接增强，推测与视、听觉损伤有关[13]。MoCA量表子项目中视空间与执行能力评分亦随认知障碍进展而降低。有报道[14]指出，放疗会导致听觉下降，而听觉放射性损伤的功能影像学表现有待进一步观察。既往研究[15]证实放疗后脑组织同时存在血管性改变及神经变性，相应静息态功能MRI表现兼具阿尔兹海默病及血管性认知障碍特点，推测放疗后认知障碍亦可能同时具有2者的特点[16-17]。

图3 RT-No-CI组与No-RT组全脑功能连接图(蓝线代表连接减弱，红线代表连接增强)

表3 组间脑功能连接异常脑区Z值与MoCA量表评分相关性的统计结果

综上所述，鼻咽癌患者放疗后早期认知障碍可能是部分特定脑区间脑功能连接异常的表现，可为早期干预提供参考依据。