乳腺浸润性小叶癌MRI表现及其与Ki-67指数的相关性

管亚男，徐 慧，金美琦

(新疆医科大学附属肿瘤医院磁共振室，新疆 乌鲁木齐 830011)

浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma, ILC)是仅次于浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma, IDC)的乳腺癌组织学亚型，发病率约占乳腺癌的5%～15%，具有列兵”样浸润性生长的特点，发病早期常不形成明确肿块，可致X线及超声漏诊或误诊[1-3]。乳腺MRI软组织分辨率高，对非肿块型乳腺癌具有独特优势，且可结合分子生物学、病理学于细胞和分子水平评估病变，在早期诊断乳腺癌及评估预后等方面优势显著。Ki-67抗原是一种临床广泛应用的监测细胞增殖活性的生物学标志物，与乳腺癌恶性程度密切相关[4]。本研究探讨ILC的MRI表现及其功能学参数值与Ki-67指数的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月—2018年12月184例患者于新疆医科大学附属肿瘤医院经手术病理证实为乳腺癌均为女性，年龄26～68岁，平均(46.90±8.13)岁；术前均接受乳腺MR检查，其中ILC 52例(ILC组)，IDC 132例(IDC组)；检查前均未接受组织穿刺活检术、放射治疗、化学治疗及其他抗肿瘤治疗，检查后2周内均接受手术治疗。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Verio Tim 3.0T MR仪，专用乳腺相控阵表面线圈。嘱患者俯卧，使双侧乳腺自然悬垂于线圈内，行轴位FSE T1W(TR 600 ms，TE 13 ms，FOV 340 mm×340 mm)、轴位T2W tirm序列(TR 4 000 ms，TE 61 ms，FOV 340 mm×340 mm)及患侧矢状位FSE脂肪抑制T2W(TR 3 500 ms，TE 61 ms，FOV 180 mm×180 mm；层厚5 mm，层间距0.5 mm)扫描；采用SE-EPI序列采集DWI，b值选择0、1 000 s/mm2。动态对比增强MRI(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI)：采用高压注射器经肘静脉以流率2.5 ml/s团注对比剂欧乃影(美国GE药业)0.2 ml/kg体质量，以等量生理盐水等速冲洗，于注药后即开始行轴位T1-Flash-3D序列无间距扫描，TR 4.67 ms，TE 1.66 ms，层厚1.2 mm，FOV 340 mm×340 mm，连续扫描7个时相，每期时间1 min。

1.3 图像分析 由2名具有5年以上MRI诊断经验的主治及副主任医师采用盲法独立阅片，意见不一致时由另1名主任医师阅片并做出判断。参照2013年版MRI乳腺影像报告与数据系统(breast imaging reporting and data system, BI-RADS)[5]标准，观察乳腺癌形态学表现，包括肿块样强化形状(卵圆形、不规则形)、强化方式(均匀、不均匀、边缘强化)及强化边界(清晰、不规则、毛刺状)、非肿块样强化分布(局灶、线样、段样、区域、多发区域、弥漫)及强化方式(均匀、不均匀、集簇状、成簇环状)。将所有数据导入Siemens后处理工作站(Syngo MR B17)，经后处理获得乳腺伪彩高分辨灌注参数图像及ADC图；于DCE-MRI和ADC图上避开囊变、坏死及出血区域，在病灶实质内高灌注区手动勾画面积>0.25 cm2的ROI，测量肿瘤血流动力学参数，包括洗进(wash in, WI)、达峰时间(time to peak, TTP)、阳性强化积分(positive enhancement integral, PEI)及表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)值，获得时间-信号曲线(time-intensity curve, TIC)。早期强化率=(增强后1 min信号强度-增强前信号强度)/增强前信号强度×100%；最大强化率=(增强后最大信号强度-增强前信号强度)/增强前信号强度×100%。TIC类型：Ⅰ型为持续上升型，Ⅱ型为上升平台型，Ⅲ型为流出型。

1.4 病理检查 对术后标本行常规HE染色和免疫组织化学SP法染色。癌细胞Ki-67阳性表表现为细胞内棕黄色颗粒，Ki-67指数为任意10个高倍镜视野内阳性细胞所占百分比的平均值。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0统计分析软件。计量资料以±s表示，计数资料以百分比表示。采用两独立样本t检验比较组间血流动力学参数值及ADC值差异；以χ2检验或Fisher确切概率法比较组间保乳手术率、多病灶发生率及MRI形态学表现差异。采用Pearson或Spearman等级相关分析ILC组功能学参数值与Ki-67的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间临床及病理资料比较 ILC组保乳手术率及Ki-67指数均低于IDC组(P=0.01、<0.01)，而多病灶发病率高于IDC组(P=0.03)。2组间发病年龄、肿瘤最大径、淋巴结转移率差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组乳腺癌临床及病理资料比较

2.2 组间MRI形态学特征比较 ILC组28例(28/52，53.85%)、IDC组10例(10/132，7.58%)呈非肿块样强化(χ2=48.74，P<0.01，图1)，但组间非肿块样强化分布及方式差异无统计学意义(P均>0.05)，多呈局灶、线样、段样及区域分布，以不均匀或集簇状强化为主，见表2。ILC组及IDC组分别有24例及122例表现为肿块样强化，组间强化肿块形状、强化边界及强化方式差异无统计学意义(P均>0.05)，多以不规则肿块、边界不规则或毛刺样，呈不均匀或边缘强化为主；见表3。

2.3 组间血流动力学参数值及ADC值比较 2组乳腺癌早期强化率、最大强化率、WI值、PEI值差异无统计学意义(P均>0.05)，ILC组TTP值高于IDC组(P=0.03)；组间ADC值差异有统计学意义(P=0.01)；见表4。ILC组中非肿块样强化者ADC值[0.98±0.11(×10-3mm2/s)]高于肿块样强化者[0.85±0.14(×10-3mm2/s)，t=-3.82，P<0.01]。ILC组中5例Ⅰ型TIC、19例Ⅱ型、28例Ⅲ型；IDC组中6例Ⅰ型TIC，42例Ⅱ型，84例Ⅲ型，组间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 ILC组血流动力学参数值及ADC值与Ki-67的相关性分析 ILC组Ki-67指数与早期强化率呈正相关(P<0.01)，与ADC值呈负相关(P<0.01)，与TIC类型、最大强化率、WI、TTP、PEI值均无明显相关性(P均>0.05)，见表5。

表2 2组乳腺癌非肿块样强化特点比较[例(%)]

表3 2组乳腺癌肿块样强化特点比较[例(%)]

图1 患者女，51岁，左乳ILC A.增强抑脂T1WI示左乳外象限段样不均匀强化，边界不清； B.DWI示病灶呈稍高信号； C.ADC图示病灶呈低信号； D、E. WI(D)及TTP伪彩图(E)中病灶呈高亮信号； F.TIC为流出型

表4 2组乳腺癌血流动力学参数值及ADC值比较

表5 ILC组MRI血流动力学参数值及ADC值与Ki-67相关性分析结果

3 讨论

随着人口老龄化的加剧及激素替代治疗在绝经期妇女中的广泛应用，ILC发病率呈上升趋势。研究[6]表明X线及超声检出ILC的敏感度分别约为57%～59%及83.0%，而乳腺MRI的敏感度约93.3%。MRI检出率高，且可结合功能学特征，对治疗ILC及评估预后具有指导意义。

ILC常由非聚集的成团细胞组成，呈单行线状排列或细长条梭状结构，往往不破坏解剖结构或引起实质性结缔组织反应，且其Ki-67指数阳性率低，细胞增殖活性较低[1-3,7]，故早期可不形成明确肿块，临床症状不明显；同时，ILC存在多灶性、呈线样浸润性生长等特点，手术中常无法明确肿瘤范围，保乳手术率低。MRI术前精确评估肿瘤范围具有重要意义。

ILC的病理学特征决定其MRI形态学特征可表现为非肿块样强化，MANN等[6]认为ILC最常呈肿块样强化，但约22%～68%呈非肿块样强化。本研究中ILC组非肿块样强化率53.85%，高于IDC组。乳腺MRI不受病灶位置、大小和周围腺体致密程度的影响，结合功能成像有助于提高非肿块型乳腺癌诊断准确率[8]。

DCE-MRI可直观显示乳腺癌病灶轮廓、形态特征及内部灌注特点，具有较高诊断价值[9]。本研究结果显示2组间WI及PEI值差异无统计学意义，而ILC组TTP值高于IDC组，提示ILC达峰时间晚于IDC，具有延迟强化的特点，组间早期强化率、最大强化率差异无统计学意义，与既往研究[10]相符。文献[10]报道ILC的TIC以缓慢上升型为主，较少见经典的快速强化及流出型曲线。本研究2组均以Ⅲ型TIC多见，少见Ⅰ型及Ⅱ型，可能与ROI选取有关。乳腺癌具有高度异质性，本研究采用多参数功能成像，结合灌注伪彩图，以高灌注区为ROI，能更准确地反映病灶增殖活跃区血流情况。

ADC值可反映水分子扩散运动能力。恶性肿瘤细胞紧密，细胞外间隙减小，水分子扩散明显受限，ADC值明显降低。联合应用DWI与DCE-MRI可提高诊断乳腺癌的准确率[11]。CHOI等[12]定量分析86例ILC，ADC值平均约1.12×10-3mm2/s，非肿块型ADC值高于肿块型。本研究中ILC组ADC值较低，可能与其中较多呈非肿块样强化，细胞呈弥漫性浸润生长，癌组织结构松散、纤维间质较多有关。

Ki-67抗原为细胞增殖相关蛋白，广泛用于监测细胞增殖活性，其高表达提示肿瘤细胞增殖活跃，侵袭性较强，预后不良[4]。本研究中ILC组早期强化率与Ki-67指数呈正相关。早期强化率反映肿瘤血管生长和分布，与乳腺癌淋巴结转移呈正相关，早期强化率越高，预后越差[13]，故可反映乳腺癌生物学行为。

张婷婷等[14]发现乳腺癌ADC值明显低于乳腺良性病变，且与Ki-67表达程度呈负相关，提示ADC值可作为预测Ki-67指数的参考指标。高仁坎等[15]观察三阴性乳腺癌，发现Ki-67指数越高，其ADC值越低，表明肿瘤细胞增殖越旺盛，ADC值越低。本研究ILC组Ki-67指数与ADC值呈负相关，与既往研究[14-15]一致，表明ADC值可用于无创评估乳腺癌增殖程度。

综上，乳腺ILC的MRI表现具有一定特征性，可为术前诊断ILC及评估预后提供参考。