25-羟维生素D3 Hcy LDL与无症状性脑梗死患者颈动脉斑块的关系分析

冯 微 张 炜 李建玲 许风雷 罗 瑞 高 文 梁文宝

克拉玛依市中心医院，新疆 克拉玛依 834000

无症状性脑梗死(silent brain infarction，SBI)是指既往无脑卒中或TIA史，头颅CT或MRI发现有脑梗死灶或脑软化灶且与脑血管分布一致，而临床上没有与病灶相关的神经功能缺损症状和体征[1-3]。SBI极易被忽略，因其无任何临床症状或仅有非常隐匿的临床症状，继而进一步发展为症状性脑梗死，给患者、家庭及社会带来巨大的负担。25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]可反映体内维生素D水平和活性，维生素D是人体中所需的重要营养物质之一，维生素D的基本作用为调节人体的钙磷代谢，维生素D的作用有预防骨质疏松，此外维生素D还参与人体许多的病理生理过程，包括免疫反应、炎性反应、血糖代谢、血脂代谢等，所以推测低维生素D血症可能参与动脉粥样硬化的形成。最近一些研究发现[4-5]低维生素D血症也是导致临床心脑血管疾病增加的危险因素，导致脑梗死的发生、发展，影响预后。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，亚甲基四氢叶酸还原酶(methleneterahudrofolate reductase，MTHFR)即蛋氨酸循环中影响Hcy代谢的关键酶，近年相关研究[6]认为高同型半胱氨酸血症是症状性脑梗死的独立危险因素。症状性脑梗死由多种致病因素引起，除传统的危险因素外，研究发现维生素D缺乏、Hcy升高可导致脑梗死风险增大，25-羟维生素D3、Hcy在症状性脑梗死中研究较多[7-10]，但在SBI领域的研究甚少。提高对SBI的早诊断、早治疗，可很大程度降低症状性脑梗死的发生率，对于改善患者的生活质量具有重要意义。本研究通过回顾性分析SBI常见危险因素之外的25-羟维生素D3、Hcy、劲动脉易损斑块、劲动脉稳定斑块的关系。以期通过25-羟维生素D3、Hcy与SBI患者动脉硬化斑块相关性进行评估，进而为克拉玛依及周边地区SBI患者的治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1研究对象选择2014-01—2020-02在克拉玛依市中心医院明确诊断为SBI患者115例为SBI组，再选取同期年龄、性别与SBI组相匹配的123例健康者为非SBI组。SBI组与非SBI组人口统计学和临床资料见表1。

纳入标准：(1)年满18周岁且愿意配合行颅脑MRI、劲动脉超声、Hcy检测、25-羟维生素D3、血脂等；(2)神经系统检查无异常；(3)理解并同意参与此项研究。

排除标准：(1)有严重心脏、肺部、肝脏、肾脏疾病或恶性肿瘤者；(2)有恶性贫血和甲状腺功能低下者；(3)服用抗癫痫药、左旋多巴、B族维生素、利尿药者；(4)有各种神经系统疾患者，包括症状性脑梗死、神经系统变性病、代谢性疾病、遗传性疾病、退行性病变等；(5)不能完善头颅MRI者，如支架、钢板、钢钉等金属植入、起搏器植入等。

使用统一规范的登记表按编号收集所有研究对象的基本信息，包括所有研究对象的年龄、性别、是否有高血压史、是否有糖尿病史、是否有吸烟史、是否有饮酒史。按照中国无症状脑梗死诊治共识指南标准[1-2]分组。

1.2研究方法

1.2.1 血浆Hcy水平及血脂(TC、TG、HDL、LDL)测定：采集所有研究对象空腹静脉血2 mL，Hcy、TC、TG、HDL、LDL的测定由固定化验员使用西门子ADVIA 1800全自动生化分析仪通过循环酶法试剂盒进行测定。

1.2.2 25-羟维生素D3水平测定：所有研究对象均采集3 mL静脉血，采用化学发光免疫分析法检测血清25(OH)D3水平。所有操作由专业技师按试剂盒操作说明进行。

1.2.3 头颅MRI：所以研究对象使用同一台3.0T磁共振机进行常规头颅检查。所有MRI的判读分别由2名神经内科医生和1名对病史不详的影像科医生独立完成，诊断结果不一致时，应由更高一级主任医师进行重新判断。

1.2.4 劲动脉超声：受检者均保持平卧位，完全暴露颈部，使用德国西门子公司的彩色多普勒超声诊断仪，探头频率控制5～10 MHz进行切面扫描。

2 结果

2.1临床资料SBI组与非SBI组在高血压、糖尿病、TG、HDL、LDL吸烟、饮酒、动脉硬化斑块(稳定斑块及易损斑块)、25-羟维生素D3、Hcy水平方面差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 SBI组与非SBI组人口统计学和临床资料Table 1 Demographic and clinical data of SBI group and non-SBI group

2.2 SBI患者劲动脉无斑块组、稳定斑块组、易损斑块组25-羟维生D3、Hcy、TG、TC、HDL、LDL比较SBI组115例，通过劲动脉超声筛选分为无斑块组(53例)、稳定斑块组(14例)、易损斑块组(48例)，LDL在易损斑块组>稳定斑块组>无斑块组，差异有统计学意义(P=0.015)。25-羟维生素D3水平在易损斑块组<稳定斑块组<无斑块组，差异有统计学意义(P=0.021)。Hcy在易损斑块组>稳定斑块组>无斑块组，差异有统计学意义(P=0.002)。见表2。

2.3 SBI组患者25-羟维生素D3与TC、TG、HDL、LDL、Hcy的相关性SBI患者25-羟维生素D3水平与Hcy、TC、TG、LDL水平呈负相关，与HDL水平呈正相关。25-羟维生素D3水平与LDL、Hcy水平均呈负相关(r=-4.356，P=0.015；r=-0.276，P=0.003)。见表3。

3 讨论

SBI是一种起病隐匿，相对症状性脑梗死，SBI病灶小，无症状或症状轻微，更容易被大众所忽视，随着影像学技术的广泛应用和发展，越来越多的SBI病例被人们所知晓和重视。研究证实SBI临床上并非绝对无症状，患者可以出现认知功能下降、精神障碍等非特异表现[11-15]。SBI出现症状性脑梗死风险比非SBI大。目前研究认为SBI发病机制仍不清楚[16]。

表2 3组25-羟维生素D3和Hcy比较Table 2 Comparison of 25-hydroxyvitamin D3 and Hcy among the three

表3 SBI组25-羟维生素D3与TC、TG、HDL、LDL、Hcy的相关性Table 3 Correlation between 25-hydroxyvitamin D3 and TC，TG，HDL，LDL，Hcy in SBI group

SBI发病机制可能与症状性脑梗死相似，但并非完全一样，SBI机制尚需研究。SBI受多种因素的影响[17-20]，年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等均已被发现与SBI存在相关性，与本研究结果基本一致。随着人们对症状性脑梗死越来越多的研究，也将越来越焦点逐渐聚集在SBI。25-羟维生素D3及HHcy是症状性脑梗死非常见危险因素，SBI患者的非常见危险因素是否与症状性脑梗死相同，尚需进一步探索。

人体维生素D在血液循环中的主要存在形式是25-羟维生素D3[21]。维生素D除参与调节人体的钙磷代谢、促进骨骼生长外，还具有广泛的骨外生物学作用，如下调并抑制人体的肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，增加胰岛素敏感性，抑制炎症反应，保护血管内皮，抗氧化应激，调节免疫，改善血小板高聚集状态，抑制血栓形成，通过NR3A-MEK/ERK-CREB通路，保护大脑免受缺血再灌注损伤等。25-羟维生素D3水平降低可能是症状性脑梗死发病的潜在危险因素[22-23]。相对于25-羟维生素D3和症状性脑梗死发病的相关性研究，25-羟维生素D3和SBI发病的相关性研究较少。由于不同纬度地区的人群接受不同光照长度和光照强度，人体维生素D平均水平会有不同。本研究显示，与无斑块组相比较，稳定斑块组和易损斑块组患者血清活性维生素D水平明显降低，也证实了人体内25-羟维生素D3下降会直接或间接导致动脉粥样硬化的形成，与上诉研究结果一致。因此适当增加日晒以及维生素D的摄入量是一种预防脑血管病简便易行的方法。

Hcy是脑卒中的独立危险因素[24]。血浆Hcy升高的常见原因是维生素B12和叶酸缺乏，HHcy参与脑血管病变的确切机制尚不完全清楚，HHcy在氧自由基介导的氧化应激反应中造成血管内皮损伤，继而导致更多的血管平滑肌细胞出现增殖并形成泡沫细胞，促使动脉粥样硬化斑块的形成，并激活血小板的聚集，增加凝血因子活性，影响组织型纤溶酶原激活物的结合，继而促进血栓形成，最终造成脑卒中的发生。脑卒中伴HHcy者占脑卒中人群的一半以上，且Hcy越高，脑梗死的发病率越高[25-26]。当Hcy浓度升高5 μmol/L，脑血管病的发病率增加20%～40%，如果较原来浓度降低3 μmol/L，脑卒中的发病率下降24%[27]。美国脑卒中一级预防指南将HHcy作为预防脑卒中的潜在的可逆危险因素之一[28]。有研究证实Hcy与脑血管病的严重程度呈正相关[29]。国内亦有对照研究显示不稳定性斑块组患者的Hcy水平及HHcy的发生率较稳定性斑块组明显升高[30-32]，提示Hcy还是斑块不稳定性的危险因素，与本研究结果一致，所以在临床实践中可通过补充叶酸和维生素B12治疗高Hcy血症，以降低脑卒中发生率。

SBI增加了症状性脑梗死、神经认识功能障碍、精神疾病发生率的风险，因此，积极干预早期治疗显得尤为重要，且ACI的治疗被认为是脑梗死开始治疗的最佳时期。SBI患者颈动脉斑块的形成与低水平25-羟维生素D3、高水平Hcy、高LDL相关，25-羟维生素D3水平、Hcy、LDL可作为SBI患者临床初筛易损斑块的血清生物学标志物，为临床提供有效的筛查指标。因此通过超声检测SBI患者颈动脉粥样斑块情况，及早发现动脉粥样硬化，从而尽早补充维生素D、应用调脂药、降低Hcy药物是防治颈动脉硬化、狭窄及降低心脑血管事件的有效途径之一，故本研究结果有重要的应用价值，但尚需更多设计良好的大型前瞻性研究和临床随机对照试验进一步验证。随着人们对SBI的重视，脑血管疾病的防治会迎来新的时代。