T淋巴细胞亚群水平对急性脑梗死后抑郁的预测价值

史莉瑾 张雪莹 郭双喜 杜 佳 徐 斌 伊婷婷

新乡医学院第一附属医院，河南 新乡 453100

急性脑梗死作为中枢神经系统的常见病之一，是指由高血压、高血脂、糖尿病、血栓形成等多种危险致病因素[1]导致局部脑组织区域血液供应障碍，导致供血动脉发生狭窄或阻塞，从而引起脑组织缺血、缺氧性坏死的急性损伤性病变。急性脑梗死具有患病率高、病情易进展且致死率高等特点，尤其既往有过脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者，若未在急性期及时诊断和治疗，可造成失语、情感心理障碍、偏瘫等严重的并发症，同时提高再次发生脑血管事件的风险，不仅增加了临床治疗难度，也严重影响患者的生命健康和生活质量[2]。近年来大量的临床流行病学研究[3]发现，卒中后抑郁(PSD)已成为脑卒中常见的并发症之一，其在卒中后1个月内的发病率高达17%～52%，是以情绪低落、兴趣减退、思维迟滞为主要特征的严重情感障碍。目前有研究认为[4]，PSD的发生发展除了与社会-家庭-心理因素、神经递质失衡等有一定关联，脑梗死后诱导的机体局部炎性反应也参与其中，且国内外也已明确炎性反应的发生与多种免疫细胞水平升高密切相关[5]，同时由于脑梗死后主要表现为细胞免疫抑制，而T细胞亚群作为反映机体细胞免疫功能的重要血清学指标，其与脑血管疾病发生、发展的关系逐渐受到重视[6]。因此，早期全面、准确地对急性脑梗死患者的免疫学功能等相关指标进行评估，提供有效的疾病发展预测信息，及时观察患者的反应，提高警惕性，尽早预防用药，以最大程度地改善患者预后[7]。但目前国内较少关于T淋巴细胞亚群水平变化与PSD之间关系的报道，基于此，本次研究以急性脑梗死患者为观察对象，探讨卒中后非抑郁组和卒中后抑郁组患者的临床资料与特征，并分析相关血清免疫学功能等指标水平的改变及临床意义，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料研究对象为新乡医学院第一附属医院2018-10―2019-11收治的300例急性脑梗死患者。纳入标准：(1)符合世界卫生组织/国际学会制订的缺血性脑卒中诊断标准；(2)经头颅CT或MRI检查确认；(3)急性起病，病程<24 h；(4)患者及其家属均了解此次研究并同意配合。排除标准：(1)伴有痴呆、意识障碍、非缺血性神经系统疾病者；(2)伴有脑肿瘤、脑外伤等病史者；(3)伴有心肝肾等重要脏器功能障碍者；(4)合并严重免疫系统或造血系统等原发性疾病者。根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17项)评分分为卒中后非抑郁组(HAMD评分<7 分)153例和卒中后抑郁组(HAMD评分≥7 分)147例。选取同期健康体格者150例为对照组。3组一般资料比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2检测方法所有研究对象确诊后10 d，采集空腹静脉血2 mL置于含有乙二胺四乙酸(EDTA)钾的塑料试管中，置于4 ℃冰箱中保存，48 h内检测，采用流式细胞仪技术分别检测外周血T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平的变化。试剂盒由美国Becton-Dickinson有限公司提供，仪器使用FACS Calibur流式细胞仪，均严格按照说明书进行操作；同时采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)对患者神经系统功能进行评估；采用日常生活活动能力量表(Barthel)评价患者日常活动能力；采用简易精神状态量表(MMSE)对患者认知功能进行评价。所有量表的评估均由2名以上专科医师协助完成，测试3次，最终结果取平均数。

表1 3组一般资料比较Table 1 Comparison of general information of 3

1.3观察指标(1)比较3组外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平；(2)进行T淋巴细胞亚群相关性分析及多元线性回归分析；(3)应用受试者操作特征(ROC)曲线评价T淋巴细胞亚群水平预测PSD的准确性。

2 结果

2.1 3组外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较与健康对照组相比较，卒中后非抑郁组和卒中后抑郁组外周血CD4+和CD4+/CD8+水平均显著降低，CD8+水平明显升高(P<0.05)；与卒中后非抑郁组相比较，卒中后抑郁组CD4+和CD4+/CD8+水平均显著降低，CD8+水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较Table 2 Comparison of CD4+，CD8+ and CD4+/CD8+levels in peripheral blood of three

2.2 T淋巴细胞亚群相关性分析及多元线性回归Pearson相关分析显示，外周血CD4+/CD8+与年龄(r=0.43，P=0.12)、性别(r=0.39，P=0.22)、高血压(r=0.28，P=0.38)、冠心病(r=0.30，P=0.26)、糖尿病(r=0.57，P=0.34)、梗死部位情况(r=0.53，P=0.31)无相关性，而与 NIHSS评分(r=-0.25，P=0.00)、Barthel指数(r=-0.24，P=0.00)、MMSE评分(r=-0.19，P=0.01)呈负相关。以CD4+/CD8+为因变量，以NIHSS评分、Barthel指数和MMSE评分为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示NIHSS和MMSE评分与CD4+/CD8+比值独立相关，回归方程=0.42-0.02×NIHSS评分-0.01×MMSE评分(P<0.05)，提示NIHSS和MMSE评分是CD4+/CD8+水平的独立影响因素。见表3。

表3 T淋巴细胞亚群相关性分析及多元线性回归分析Table 3 Correlation Analysis and multiple linear regressionanalysis of T lymphocyte subsets

2.3 T淋巴细胞亚群预测PSD的ROC曲线以PSD为因变量，以外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平为自变量，进行Logistic回归分析，然后以预测概率做ROC曲线，得到T淋巴细胞亚群预测PSD发生发展的敏感度和特异度达到94%和75%。见图1。

图1 T淋巴细胞亚群预测PSD的ROC曲线Figure 1 ROC curve of T-lymphocyte subsets predicting PSD

3 讨论

急性脑梗死为临床中发病率较高的一种脑组织损伤性疾病[8]，流行病学调查表明[9-10]，受人们生活节奏的加快、精神压力加大等因素影响，PSD的发病率呈逐渐上升趋势，是影响患者预后和生活质量的重大不良事件。急性脑卒中患者往往具有病情发展快、并发症多等特点[11]，而PSD的发生发展加大了患者的心理压力并影响社会功能，进一步加重患者神经功能障碍，降低日常生活能力，诱导不良情绪的积聚，增加病情的复杂性和复发率。大量研究[12]认为，除了由身体疾患引起的抑郁情感障碍这一外源性反应性学说以外，神经递质学说也揭示了急性脑梗死在导致脑组织损伤的同时，也损伤了神经内分泌功能，从而引发以中枢神经递质为基础的内分泌系统紊乱[12]。且越来越多的临床实践表明[13-14]，在环境应激和病理情况下，许多疾病的临床表现、发生发展及转归与细胞免疫相关，脑梗死后诱发的局部炎性反应也包括多种免疫细胞参与。现代免疫学观点也认为[15-16]，细胞免疫功能状态与神经-内分泌结构和功能密切相关，特别是下丘脑-垂体功能单位轴，缺血性损伤可间接导致兼有神经元和内分泌细胞的下丘脑功能紊乱，进一步介导机体细胞免疫障碍，在一定程度上增加高危患者的PSD发生风险。因此，早期对机体免疫功能水平评估，及时实施有效的生化指标监测，可有助于PSD患者的病情评估和疾病诊断，且可为患者近期预后提供预测信息，对疾病的转归有积极意义。

既往研究证明[17-19]，T淋巴细胞在调节机体细胞方面具有重要作用，免疫功能的平衡可有效改善脑组织神经内分泌功能，减少相关炎症标记物的过度表达，有助于预防和降低患者神经、精神活动的改变和恶化。相关文献报道表示[20-22]，免疫功能的失调对急性脑卒中的病情进展及复发有促进作用，应该重视其在PSD发生发展的水平变化。本研究显示与健康对照组相比较，卒中后非抑郁组和卒中后抑郁组外周血CD4+和CD4+/CD8+水平均显著降低，CD8+水平明显升高；与卒中后非抑郁组相比较，卒中后抑郁组CD4+和CD4+/CD8+水平均显著降低，CD8+水平明显升高，提示脑组织损伤可在一定程度上降低患者免疫功能，考虑可能是局部炎性反应、氧自由基释放、缺血性损伤等扰乱了下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节功能，引起糖皮质激素等内分泌功能紊乱，导致一定程度的免疫抑制。本文结果与KARIC等[23-24]研究结论一致，进一步显示T淋巴细胞水平与神经功能障碍程度相关，其具体机制还有待进一步证实。免疫功能障碍是神经精神性损伤、缺血性脑梗死等心脑血管事件发生的独立危险因素之一，本研究Pearson相关分析显示，外周血CD4+/CD8+与NIHSS评分(r=-0.25，P=0.00)、Barthel指数(r=-0.24，P=0.00)、MMSE评分(r=-0.19，P=0.01)呈负相关。以CD4+/CD8+为因变量，以NIHSS评分、Barthel指数和MMSE评分为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示NIHSS和MMSE评分与CD4+/CD8+比值独立相关，提示NIHSS和MMSE评分是CD4+/CD8+水平的独立影响因素，进一步说明PSD患者外周血T淋巴细胞亚群水平与神经精神功能状态有关，考虑是由于组织的缺血性损伤或神经功能障碍导致机体神经内分泌紊乱及免疫失衡，免疫失衡又导致神经内分泌紊乱，引起患者神经、精神活动改变，形成神经-内分泌-免疫功能的恶性循环[25-28]。

研究显示，T淋巴细胞亚群水平紊乱会刺激氧化应激损伤及炎症反应，加重神经内分泌功能，同时临床中检测其水平变化对PSD诊治有一定帮助[29-30]。因此，本研究以PSD为因变量，以外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平为自变量，进行Logistic回归分析，然后以预测概率做ROC曲线，得到T淋巴细胞亚群预测PSD发生发展的敏感度和特异度达到94%和75%，证实了T淋巴细胞亚群水平紊乱可能与神经精神功能状态的基础病理有关，可有效反映病变程度和神经功能负荷变化，且明确了T淋巴细胞亚群在预测PSD发生发展的的作用，将为其早期诊断、治疗及预防提供新的临床思路，有利于及时调整治疗策略，对患者病情的发展和预后做出更为准确的判断[31-33]。

外周血T淋巴细胞亚群水平变化均参与了PSD患者的发生发展，且CD4+/CD8+水平与脑卒中后神经精神功能状态呈负相关，可有效反映病变程度和神经功能负荷变化，临床可作为早期评估和预测患者神经精神功能状态、减少不良心脑血管事件复发及心理疾病发生的新手段，有利于更准确判断患者的病情和预后，及时有效地对患者进行早期干预。