沙库巴曲缬沙坦治疗老年缺血性心肌病的疗效及安全性分析

许迎春，缪春波，常方圆，张 云，柴婵娟

缺血性心肌病病人因心肌长期缺血引起心肌局限或弥漫性纤维化，导致心脏收缩/舒张功能损伤，如未及时控制可进一步诱发心脏扩大、心律失常及充血性心力衰竭，严重影响日常工作与生活质量，威胁病人生命安全[1]。流行病学报道显示，心肌缺血已成为导致慢性心力衰竭发生的主要原因[2]。以往对于缺血性心肌病治疗以对症干预为主，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、抗血小板及调脂等，但临床实践中总体症状和生活质量改善效果欠佳[3]。沙库巴曲缬沙坦属于新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，已被证实能够明显降低心力衰竭病人再次住院率和死亡率[4]，但应用于缺血性心肌病病人的相关研究较为缺乏。本研究观察ARNI沙库巴曲缬沙坦治疗老年缺血性心肌病的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2017年8月—2018年9月收治的老年缺血性心肌病病人80例，采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组40例，男23例，女17例；年龄(69.40±3.97)岁；病程(14.65±3.14)个月；空腹血糖(5.02±0.67)mmol/L；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级31例，Ⅲ级9例。观察组40例，男25例，女15例；年龄(69.87±4.04)岁；病程(14.40±3.09)个月；空腹血糖(5.07±0.70)mmol/L；NYHA心功能分级：Ⅱ级33例，Ⅲ级7例。两组年龄、性别、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得我院医学伦理委员会批准进行。

1.2 纳入标准 ①符合缺血性心肌病诊断标准[5]；②左室射血分数(LVEF)<40%；③冠状动脉造影或CT可见多支狭窄；④年龄≥65岁；⑤病人及家属知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①其他原因导致心力衰竭或心脏扩大；②NYHA心功能分级Ⅳ级；③严重心源性休克；④凝血功能障碍；⑤严重低血压；⑥严重贫血；⑦心、脑、肝、肾功能不全；⑧过敏体质；⑨临床资料不全。

1.4 治疗方法 入选病人均给予饮食干预、静卧休息及服用他汀类、曲美他嗪及阿司匹林等对症治疗措施。在此基础上，对照组给予马来酸依那普利(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司生产，国药准字H32026568，规格：每片5 mg)口服，初步剂量5 mg/d，并逐渐加量至20 mg/d维持；观察组病人给予沙库巴曲缬沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG生产，国药准字H20170362，规格：每片50 mg)口服，初步剂量100 mg/d，并逐渐加量至200 mg/d维持。两组疗程均为12周。

1.5 观察指标 ①血压、血脂指标：包括舒张压、收缩压、总胆固醇(TC)及三酰甘油(TG)，其中TC和TG检测采用贝克曼AU2800全自动生化分析仪；②超声心动图指标：包括LVEF和左室舒张末期内径(LVEDD)，采用飞利浦IE33型彩色多普勒超声诊断仪检测；③B型尿钠肽(BNP)水平检测采用放射免疫法，试剂盒由中杉金桥生物技术有限公司提供；④肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)检测采用西门子Acuson X600超声诊断仪，早晨空腹未服药时测定，且至少停止服用血管活性药物>24 h，FMD(%)=(反应性充血后肱动脉内径-基础肱动脉内径)/基础肱动脉内径×100%；⑤颈动脉内膜中层厚度(CIMT)为颈动脉壁内膜+中膜厚度，采用西门子Acuson X600超声诊断仪检测，选择左右两侧颈动脉近、中及远3个长1 cm动脉管腔；⑥6 min步行试验(6MWT)：分别于治疗前后进行6MWT；⑦不良反应包括低血压、咳嗽及头晕[6]。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血压和血脂指标水平比较 两组治疗前血压和血脂指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血压和血脂指标水平均明显低于治疗前(P<0.05)，但两组治疗后血压和血脂指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血压和血脂指标水平比较(±s)

2.2 两组治疗前后超声心动图指标、BNP及6MWT比较 两组治疗前LVEF、LVEDD、BNP及6MWT比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后LVEF、6MWT均明显高于治疗前(P<0.05)，LVEDD、BNP均明显低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗后LVEF、LVEDD、BNP及6MWT均明显优于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后超声心动图指标、BNP及6MWT比较(±s)

2.3 两组肱动脉FMD和CIMT比较 观察组肱动脉FMD水平明显高于对照组(P<0.05)，CIMT水平明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组肱动脉FMD和CIMT水平比较(±s)

2.4 两组不良反应发生率比较 两组低血压、咳嗽及头晕不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

已有研究显示，缺血性心肌病病情发生发展与心肌细胞肥大、局灶性坏死及弥漫性纤维瘢痕组织形成关系密切；如病情进展可进一步诱发心律失常、心力衰竭等严重并发症，临床死亡率居高不下[7]。同时动脉粥样硬化亦广泛参与到病情发生发展过程中，此外心肌缺血状态持续还能够导致肾脏血流量灌注降低，加重机体氧化应激反应，诱发肾素-血管紧张素-醛固酮系统长期慢性激活，最终形成恶性循环[8]。故现代医学认为缺血性心肌病及继发心力衰竭的临床治疗应将阻断神经内分泌系统过度激活和心肌重构放在首位。

ARNI沙库巴曲缬沙坦可同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶。国外临床研究提示，ARNI能够有效控制心力衰竭病人病情进展，减少住院次数，并有助于降低远期死亡风险，在临床获益方面优于ACEI[9]。国外心力衰竭指南推荐射血分数降低且症状明显的慢性心力衰竭病人应首选ARNI，而ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)仅作为无法耐受者的选择[10]。沙库巴曲缬沙坦由沙库巴曲和缬沙坦两部分组成，其中沙库巴曲为脑啡肽酶抑制剂前体物质，与缬沙坦经超分子技术形成钠盐复合物。已有研究显示，沙库巴曲可有效降低脑啡肽酶降解血管活性肽水平，上调血浆内皮素和一氧化氮(NO)表达；同时还能够与缬沙坦协同抑制血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)水平升高效应，增强心血管保护作用[11]。此外，ARNI被证实能够有效提高模型动物NO生物利用度，调节FMD和血管顺应性，下调组织金属蛋白酶抑制剂和转化生长因子表达水平，延缓缺血心肌纤维化进程[12]。

部分研究提示，ACEI对于缺血性心肌病及慢性心力衰竭病人的治疗作用主要是通过改善肱动脉内皮依赖性FMD和CIMT而实现，且此种获益独立于降压、调脂作用[13]。本研究结果显示，两组治疗后血压和血脂指标水平均明显低于治疗前(P<0.05)，但两组治疗后血压和血脂指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，亦进一步证实ACEI马来酸依那普利和ARNI沙库巴曲缬沙坦所产生的临床疗效并不依赖于降压、调脂作用。观察组治疗后LVEF、LVEDD、BNP及6MWT水平均明显优于对照组(P<0.05)，则表明相较于ACEI马来酸依那普利，ARNI沙库巴曲缬沙坦用于缺血性心肌病病人治疗更有助于提高心脏功能。

目前，国内对于ARNI治疗缺血型心肌病特别是对肱动脉FMD和CIMT影响方面的临床研究相对较少。FMD是评价内皮功能和心血管风险的敏感指标之一，具有无创、可重复及准确度高等特点；其水平已被证实与动脉粥样硬化严重程度呈明显负相关；FMD能够准确反映冠状动脉内皮细胞功能状态，而反应性充血作为机体内最强扩血管刺激，能够促进内皮细胞释放NO，诱发血管平滑肌细胞持续舒张[14]。而CIMT亦是反映冠状动脉粥样硬化程度的重要指标之一，其水平升高是心脑血管事件和死亡事件发生的独立危险因素，可用于心血管事件高危人群的筛选[15]。本研究结果显示，观察组肱动脉FMD水平均明显高于对照组(P<0.05)，CIMT水平明显低于对照组(P<0.05)，证实老年缺血性心肌病病人采用ARNI沙库巴曲缬沙坦治疗有助于舒张冠状动脉血管、降低动脉粥样硬化病变程度。同时以上结论亦说明缺血性心肌病病人血管功能改变发生在血管结构性改变前。既往实验及临床研究显示，缺血性心肌病病人病理生理学机制中冠状动脉粥样硬化作用关键，而动脉粥样硬化发生则与内皮细胞功能紊乱密切相关。ACEI通过减少Ang Ⅱ合成能够在一定程度上抑制动脉粥样硬化斑块形成及扩大；而ARNI则能够有效抑制机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，减少利钠肽降解量，进而达到延缓或逆转血管壁功能结构异常的作用[16-17]。同时两组低血压、咳嗽及头晕不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，表明ARNI沙库巴曲缬沙坦的安全性较好。

综上所述，相较于ACEI马来酸依那普利，ARNI沙库巴曲缬沙坦治疗老年缺血性心肌病可有效改善心脏功能，提高运动耐力，增强血管扩张功能，且未加重药物不良反应，而这一疗效优势独立于降压、调脂作用。但因纳入样本量较小、随访时间过短，所得结论仍有待更进一步的临床研究证实。