化痰活血法联合常规西医治疗颈动脉粥样硬化疗效的Meta分析

郭凯航，东潇博，郭蓉娟

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是血管内膜经过脂质浸润、血小板活化、血栓形成、内膜损伤、炎症反应、氧化应激、血管平滑肌细胞(VSMC)激活等一系列病理变化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄，最后危及病变血管供血脏器甚至生命的疾病[1]。其中，颈动脉粥样硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)与心脏的冠状动脉、脑部血管、肾动脉的粥样硬化有着共同的危险因素和病理基础，是心脑血管疾病的主要原因之一，在临床预防和诊治中有着重要的地位。当前对于颈动脉粥样硬化的常规西医内科治疗主要是降血脂、抗血小板等，而在此基础上联合中药治疗颈动脉粥样硬化取得疗效的文献报道日益增多，但治法方药种类繁多，难以形成代表性的治疗方案。研究者通过专家咨询评价表、多元统计等方法得出痰瘀互结、肝肾亏虚为颈动脉粥样硬化的主要病机[2-3]。其中医病机演变过程可能为肝脾肾虚，水液代谢失常，聚湿成痰，阻滞经络，日久则为瘀，痰浊瘀血互结，胶结成块，进而发病[4]。故从“痰瘀”立论，以化痰活血为主，可能是中医治疗颈动脉粥样硬化的主要治疗方案。因此，本研究通过检索化痰活血法治疗颈动脉粥样硬化的临床随机对照试验(RCT)，运用 Meta 分析的方法进行系统评价，为其广泛应用于临床提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 临床经颈动脉超声诊断为颈动脉粥样硬化的病人，不受种族、性别、年龄的限制，试验组与对照组基线资料具有可比性。

1.1.2 干预措施 对照组采用西医内科常规治疗，包括降脂、抗血小板聚集、其他基础病的治疗等；试验组在对照组治疗的基础上加用活血化痰类方剂，对剂型、用量、用法无限制。

1.1.3 结局指标 包括临床有效率、颈动脉内膜中层厚度(IMT)、Crouse斑块积分、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)任意一项或几项。

1.1.4 研究类型 随机对照试验，无论是否采用了盲法，具有完整的病例资料，不限国家与地区，语言限定为中文和英文。

1.1.5 排除标准 ①文献中纳入的病人合并有严重的器质性疾病和并发症；②试验组除给予活血化痰类方剂外，还给予对照组未使用的治疗方法或药物；③非临床随机对照试验研究，如自身对照、回顾性研究、综述，或研究数据有误、不全者；④动物试验及细胞组织等基础研究；⑤试验组样本量小于30例。

1.2 文献检索策略 主要通过检索中英文数据库，包括中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库(VIP)、PubMed、Cochrane Library。对国内外发表的相关文献资料进行筛选。中文检索主题词为“化痰活血”“痰瘀互阻”“动脉粥样硬化”；英文检索主题词为“carotid atherosclerosis”“traditional Chinese medicine”。限定发表时间为1980年1月—2019年7月，根据不同数据库情况进行主题词联合关键词、自由词综合检索，确保检索的系统性和完整性。

1.3 文献质量评价与资料提取

1.3.1 文献质量评价 每篇随机对照试验文献质量的评价均由两名研究人员根据改良后的Jadad量表进行独立评价，不一致时则通过协商讨论达成一致。评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏方案、盲法的实施、退出与失访。评分1～2分为低质量文献，3～4分为中质量文献，5～7分为高质量文献。评价过程中，若缺少数据与作者联系取得，无法取得时则酌情筛除文献。评分标准见表1。

表1 改良后Jadad量表评分标准

1.3.2 资料提取 由两名研究人员独立筛选文献，通过阅读题目和摘要，结合纳入与排除标准，对检索结果进行初步筛选，并交叉核对，如遇分歧则由两人商议解决。提取的资料包括第一作者、发表年份、样本量、病人基本信息、基线情况、随机方法、干预措施、疗程、结局指标等。

1.4 统计学处理 应用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。二分类变量资料应用比值比(OR)为有效率分析统计量，连续型变量资料应用加权均方差(WMD)，各效应量均以95%置信区间(CI)来表示。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若P>0.05、I2≤50%为异质性较小，应用固定效应模型；若P<0.05、I2>50%为异质性较大，应用随机效应模型进行合并效应量分析。如文献数量≥10则以倒漏斗图行发表性偏倚分析。主要统计过程包括Meta分析、异质性检验、漏斗图分析等。

2 结 果

2.1 纳入文献情况 通过数据库共检索到1 049篇文献，其中中文文献1 006篇，英文文献 43 篇，经逐步阅读题目、摘要及全文后，去除不符合纳入标准或涉及排除标准的文献，最终纳入文献9篇[5-13]，其中中文文献9篇，英文文献0篇，总病例数为775例，其中试验组387例，对照组388例。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本信息(见表2)

表2 纳入文献基本信息

2.3 纳入研究质量评价 根据改良后的Jadad量表评价文献质量。所纳入的9项研究均描述采用随机分组，其中8项研究按照随机数字表分组，1项研究采用简单随机化法分组。所有研究均未提及随机分配隐藏以及对受试者、实验人员及资料分析人员实行盲法。3项研究描述了撤出与退出的情况和理由。所有资料数据完整，均无明显选择性描述情况，故选择性描述报告可能性较低。纳入文献整体质量偏低，结合偏倚风险评价图所示，以不清楚风险评价为主，低风险评价较少，故不能排除本研究存在偏倚的可能性。详见表3、图2、图3。

表3 纳入研究的改良Jadad量表评分

图2 纳入研究偏倚风险评价

图3 纳入研究质量评价

2.4 纳入研究结局指标报道情况 纳入的文献所使用的评价指标中，6项研究报道了临床有效率，其中4项研究以中医证候积分改善程度评价临床疗效，2项研究以斑块面积改善程度评价临床疗效；8项研究报道了颈动脉内膜中层厚度(IMT)指标；2项研究报道了Crouse斑块积分指标；8项研究报道TC、TG；7项研究报道了LDL-C、HDL-C。详见表4。

表4 纳入研究结局指标报道情况

2.5 Meta分析

2.5.1 有效率 以中医证候积分变化作为临床有效率指标的4项研究之间无统计学异质性(P=0.76，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，森林图中代表合并后效应量的菱形位于无效线右侧，即试验组临床有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.56，95%CI(2.53，8.21)，P<0.000 01]。结果表明：加用活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化的临床有效率优于常规西药治疗。详见图4。

图4 两组临床有效率比较的森林图

2.5.2 颈动脉IMT 报道IMT的8项研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=89%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，森林图中菱形位于无效线左侧，即试验组IMT值小于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.10，95%CI(-0.17，-0.03)，P=0.003]。 结果表明：加用活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化对IMT的降低效果优于常规西药治疗。详见图5。

图5 两组颈动脉IMT比较的森林图

2.5.3 Crouse斑块积分 报道Crouse斑块积分的2项研究之间异质性较小(P=0.30，I2=7%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，森林图中菱形位于无效线左侧，即试验组Crouse斑块积分小于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.60，95%CI(-0.89，-0.31)，P<0.000 1]。结果表明：加用活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化对Crouse斑块积分的降低程度优于常规西药治疗。详见图6。

图6 两组Crouse斑块积分比较的森林图

2.5.4 TC 报道TC的8项研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，森林图中菱形位于无效线左侧，即试验组TC值小于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.36，95%CI(-0.69，-0.03)，P=0.03]。 结果表明：加用活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化对TC的降低效果优于常规西药治疗。详见图7。

图7 两组TC比较的森林图

2.5.5 TG 报道TG的8项研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=92%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，森林图中菱形位于无效线左侧，即试验组TG值小于对照组，且差异有统计学意义[MD=-0.35，95%CI(-0.64，-0.05)，P=0.02]。 结果表明：加用活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化对TG的降低效果优于常规西药治疗。详见图8。

图8 两组TG比较的森林图

2.5.6 LDL-C 报道LDL-C的7项研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=91%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，森林图中菱形位于无效线左侧，即试验组LDL-C值小于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.53，95%CI(-0.75，-0.30)，P<0.000 01]。结果表明：加用活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化对LDL-C的降低效果优于常规西药治疗。详见图9。

图9 两组LDL-C比较的森林图

2.5.7 HDL-C 报道HDL-C的7项研究之间异质性较大(P<0.000 01，I2=84%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，森林图中菱形位于无效线右侧，即试验组HDL-C值大于对照组，差异有统计学意义[MD=0.20，95%CI(0.12，0.28)，P<0.000 01]。结果表明：加用活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化对HDL-C的提高效果优于常规西药治疗。详见图10。

图10 两组HDL-C比较的森林图

2.6 安全性与不良反应 在纳入的9篇文献中，6项研究[5，8-12]报道了肝肾功能等安全性指标，均未见明显异常。7项[5，7-12]研究报道了不良反应的发生情况，其中4项研究未出现反应，3项[8-9，12]研究报道出现纳差、乏力、腹胀腹泻、头晕、肌肉酸痛、皮疹等不良反应，其中试验组共计出现9例，不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义，且症状均较轻，监测安全性指标均未见明显异常。

3 讨 论

颈动脉粥样硬化属于中医学“眩晕”“中风”“健忘”“痴呆”等范畴，其病因复杂，主要病机可能为肝脾肾虚、痰瘀交阻。作为心脑血管病共同的病理基础，有研究显示，50～69岁颈动脉粥样硬化患病率约为30%，大于70岁颈动脉粥样硬化患病率达60%以上[14]。结合心脑血管病大多对个人、家庭、社会造成沉重负担，临床上对颈动脉粥样硬化的预防与治疗尤为重要。目前西医内科治疗方案较为明确，以降脂、抗血小板治疗为主，其在降脂方面疗效确切，而在稳定斑块和改善颈动脉IMT方面疗效尚不满意，故寻求更好的治疗方案势在必行。近年来，关于中医药联合西医内科治疗颈动脉粥样硬化的文献报道日益增多。经文献检索发现，相关临床研究报道虽多，但临床试验设计的水平参差不齐，难以形成具有代表性和说服力的观点。为了能够以更大的样本量、更高的检验效能、更加系统的方法，探究中医药联合西医治疗颈动脉粥样硬化的疗效，通过荟萃分析评价符合条件的临床研究并进一步形成具有代表性和说服力的观点显得十分必要。

本次Meta分析结果表明，化痰活血法联合西医常规治疗颈动脉粥样硬化，在提高临床有效率、改善血脂指标、降低颈动脉IMT和斑块积分方面优于单纯西药治疗。分析结果提示本治疗方案具有临床可行性。

与既往已发表研究相比，本研究集中纳入了化痰活血法联合西医常规治疗颈动脉粥样硬化的临床随机对照试验，对从“痰瘀”角度出发，治疗颈动脉粥样硬化的临床疗效进行了验证。但本研究仍存在以下的局限性：①所有研究均未提及盲法及分配隐藏，可能造成测量性偏倚和选择性偏倚；②在安全性、不良反应等方面未能形成有效的统计学分析，无法进行有效的安全性分析；③部分文献未描述退出或失访情况。以上问题均对结论的可重复性和真实性有一定影响。

综上所述，尽管本研究具有局限性，但结论揭示了本治疗方案的具有一定的临床价值。同时也为今后进行相关研究的同仁提供了合理的建议，如应严格参考Jadad量表，对随机序列、随机化隐藏、盲法、退出和失访、不良反应等有更严谨的设计，以进一步验证化痰活血法联合西医常规治疗颈动脉粥样硬化的疗效和安全性，为临床指导用药提供高质量的循证医学证据。