乌司他丁对体外循环下心脏瓣膜置换术病人炎症细胞因子、心肺功能和疾病预后的影响

景仕银，史加海

心脏瓣膜置换术(HVR)是心胸外科治疗风湿性心脏病、高血压性心脏病的常见手术之一，可解除病变瓣膜造成的血流动力学障碍，有效改善病人心脏功能，挽救无数终末阶段和急危重症心脏病病人[1]。体外循环(CPB)是静脉血液在进行体外氧合的心肺转流术，是实施HVR的前提。但是CPB作为非生理性灌注过程，对血小板形态功能、纤溶系统和凝血功能影响较明显，心肌缺血/再灌注损伤(I/R)可产生大量的炎症介质、氧自由基和引发脂质过氧化反应，损害血管内皮功能，导致心、肺、肾等重要脏器功能损害，增加术后血流动力学异常、低心排血量综合征(LCOS)、恶性心律失常、心包填塞和心力衰竭等心血管不良事件的发生率，影响疾病预后[2]。乌司他丁是一种糖蛋白酶抑制剂，能抑制各种蛋白水解酶活性，稳定细胞溶酶体膜、抑制炎症介质水平，提高心、肺、肾等脏器功能，改善机体内环境[3]。近年来，我院对CPB行HVR病人围术期采用乌司他丁辅助治疗，有效改善了疾病预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2019年9月在CPB下行HVR的病人68例作为研究对象。纳入标准：为首次择期在CPB下行心内直视瓣膜置换术，美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级；心功能Ⅰ～Ⅱ级；年龄40～70岁；病人知情同意并签署知情同意书。排除标准：既往心脏手术病史；肝、肾、脑等脏器功能严重损害；严重糖尿病和高血压病；凝血功能障碍，全身感染；术前1个月内使用过非甾体类抗炎镇痛药物，术前1周内使用过皮质激素和抗菌药物。将68例病人随机分为观察组和对照组，各34例，两组性别、年龄、体质指数(BMI)、病程、主动脉阻断时间、CPB时间和手术时间等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 对照组 病人于麻醉前30 min时肌内注射吗啡10 mg，连接心电监护仪检测生命体征和血氧饱和度；经颈内静脉置入中心静脉导管，使用舒芬太尼、咪达唑仑、依托咪酯和哌库溴铵进行麻醉诱导，成功后经口腔明视气管插管，间断按需使用瑞芬太尼、哌库溴铵和丙泊酚维持，麻醉机控制呼吸。先使用肝素保护心肌，再采用5%碳酸氢钠、乳酸林格氏液、万汶注射液和20%甘露醇注射液作为转流液，使用TERUMO体外循环机，进行CPB；采用经胸骨切口，经主动脉切口在CPB下行心内直视瓣膜置换术。心脏复跳后使用多巴胺、鱼精蛋白和肝素等维持循环稳态，入重症监护室(ICU)进一步监护和治疗。

1.2.2 观察组 在对照组基础上加用乌司他丁注射液(生产厂家：广东天普医药；商品名：天普洛安；国药准字：H19990134；规格：每支5×104U)辅助治疗。分别于麻醉诱导开始时和手术结束前，将乌司他丁以15×104U/kg的剂量，溶于生理盐水20 mL中稀释后从经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)缓慢注入，同时以同等剂量加入转流液中，术后4 h时再次使用1次。术后第1天～第5天，分别以2×105U/kg的剂量，用生理盐水100 mL稀释后经PICC输注，每天2次。

1.3 观察指标 ①分别于麻醉诱导前(T0)、术后5 h(T1)、术后第2天(T2)和术后第5天(T3)时，检测两组血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、丙二醛(MDA)和肺表面活性蛋白A(SP-A)等炎症细胞因子水平，以及超敏肌钙蛋白T(hs-TnT)、左室射血分数(LVEF)、肺泡-动脉氧分压差(A-aDO2)和氧合指数(OI)等心肺功能指标变化。②观察术后机械通气时间、入住ICU天数、LCOS、急性肾损伤(AKI)和医院感染等预后相关指标。

2 结 果

2.1 两组不同时间炎症细胞因子水平比较 T0时，两组hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组各指标组内不同时间经重复测量方差分析显示差异均有统计学意义(P<0.05)；两组T1、T2、T3时hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A水平均较T0时明显升高(P<0.05)，且观察组T1、T2、T3时hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A水平均明显低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组不同时间炎症细胞因子水平比较(±s)

2.2 两组不同时间心肺功能指标比较 T0时，两组A-aDO2、OI、hs-TnT和LVEF比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组各指标组内不同时间经重复测量方差分析显示差异均有统计学意义(P<0.05)；两组T1、T2、T3时A-aDO2、hs-TnT和LVEF水平均较T0时升高，OI均较T0时下降(P<0.05)，观察组T1、T2、T3时A-aDO2、hs-TnT水平低于对照组(P<0.05)，LVEF、OI高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组不同时间心肺功能指标比较(±s)

2.3 两组预后相关指标比较 观察组机械通气时间和入住ICU天数明显短于对照组(P<0.05)，围术期LCOS、AKI和医院感染发生率均低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组预后相关指标比较

3 讨 论

CPB通过对血液的挤压发挥血液输出、氧合和再回输体内的过程，对血液中的血小板、红细胞等有形成分的破坏性较大；加上CPB和手术结束后血液再灌注，可释放出大量的炎症介质、各种蛋白水解酶和氧自由基，诱导产生大量的炎症细胞因子，引发机体的过氧化反应，损害心肌细胞和血管内皮细胞功能，对机体的炎症免疫、纤溶系统、凝血等生理功能产生较大影响，易发生LCOS、心力衰竭、心包填塞、恶性心律失常、心源性猝死等心血管不良事件[4]。有效循环血量锐减，机体发生缺血缺氧和炎症反应，易引发呼吸功能下降或急性衰竭、AKI；机体的炎症和过氧化反应，导致免疫调节功能下降，易引发肺部、切口和心内感染等医院感染，影响着病人的围术期安全和疾病预后。

C反应蛋白是一种全身性炎症反应的非特异性标志物，hs-CRP采用超敏感检测技术获得，其灵敏度和准确度更高，是反映组织损伤、炎症及坏死的一个重要标志物[5]。乌司他丁能改善花生四烯酸的代谢功能，降低血栓素B2的释放，有效保护血管内皮细胞功能，调节血管活性物质水平和血小板凝集功能，消除氧自由基，降低机体的hs-CRP等炎性因子水平[6]。MMP-9是一种具有降解Ⅳ型胶原功能的蛋白酶，能特异性结合和降解细胞外基质，抑制血管平滑肌细胞增殖，促进炎症细胞渗出，损害血管内皮细胞和加重肺损伤，降低心肺功能[7]。在心肌再灌注过程中，乌司他丁能抑制MMP-9等各种蛋白水解酶活性，减少心脏抑制因子合成和MMP-9的转录，保护血管内皮细胞功能[8]。MDA是脂质氧化代谢的终产物，影响线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶活性，能直接反映机体脂质过氧化的强度和氧自由基的生成量[9]。乌司他丁能改善机体的炎症反应和过氧化应激，控制多种炎性因子和MDA水平，减少血管内皮细胞功能紊乱，从而改善和保护心肺功能[10]。SP-A是肺表面活性物质含量最高的蛋白成分，能调节机体的免疫功能，降低肺表面张力，维持肺泡内环境稳态，并修复肺上皮细胞和血管内皮细胞，参与肺部多种疾病的发生和进展[11]。乌司他丁能有效抑制炎症介质的释放，保障肺表面血管屏障功能的完整性，减少SP-A释放至血液中，有效保护肺功能[12]。在本研究中，观察组在麻醉诱导开始时和手术结束前采用乌司他丁辅助治疗，血清hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A水平较对照组均明显降低(P<0.05)，有效减少CPB和缺血再灌注期间炎症介质的释放，抑制脂质过氧化反应，保护血管内皮细胞功能，改善心肺功能。

当心肌细胞缺血损伤时，肌钙蛋白T快速从心肌纤维上降解下来释放入血，即使是心肌细胞轻微损伤，hs-TnT也会在发病后2～4 h明显升高，具有较高的特异性与敏感性[13]。LVEF是指左心室每搏输出量占舒张末期容积量的百分比，在瓣膜移植术的CPB后和再灌注损伤时，心肌收缩力减弱，LVEF明显降低，提示心脏功能下降。乌司他丁可抑制心肌缺血再灌注损伤中各种炎症细胞因子和氧自由基的释放，保护血管内皮细胞的功能，减轻心肌细胞的损害程度[14]。本研究结果显示，观察组T1、T2、T3时血清hs-TnT水平较对照组明显降低，LVEF较对照组明显升高。A-aDO2反映肺部氧摄取状况，有助于了解肺功能的变化情况，是用来判断肺换气功能的重要指标；OI反映肺氧合功能，是用来判断肺泡膜弥散功能的重要指标。CPB和再灌注损伤的炎症反应和肺缺血导致程度不同的肺损伤，血清A-aDO2水平相应升高，OI指数明显降低，提示肺功能受损害。乌司他丁可抑制机体的炎症反应和过氧化反应，改善心脏功能，增加有效循环血量，减轻肺缺血导致的损伤[15]，本研究结果显示，观察组T1、T2、T3时血清A-aDO2水平较对照组逐渐降低，OI较对照组升高。观察组病人采用乌司他丁辅助治疗后，随着炎症和过氧化反应受到有效抑制，心肺功能得到明显改善，促进了术后康复进程，明显缩短了机械通气所需时间和入住ICU天数；同时减少了血流动力学指标异常导致的LCOS，以及肾脏持续性缺血缺氧引发的AKI；观察组病人的机体免疫功能得到有效调节，各种医院感染发生率明显降低，改善了疾病预后。HVR是治疗各种原因导致的瓣膜功能异常引发心脏疾病的有效方法，CPB是实施该手术的前提。但在CPB和再灌注过程中机体发生的炎症和过氧化反应会造成心肌、肺和肾等损伤。乌司他丁是一种糖蛋白酶抑制剂，能抑制炎症和过氧化反应，保护血管内皮细胞功能，改善心、肺、肾功能，降低HVR术后各种并发症的发生率，促进康复进程，改善疾病预后。