急性后循环大血管闭塞桥接治疗与直接取栓结局及相关因素研究：一项多中心前瞻性队列研究

聂曦明，温淼，杨中华，缪中荣，刘丽萍

自2015年至今，多项多中心随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）为急性缺血性卒中血管内治疗（endovascular treatment，EVT）的应用提供了证据支持[1-4]。目前对于4.5 h内急性前循环大血管闭塞患者，静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）桥接EVT是指南推荐的标准治疗模式[5]，但EVT前是否必须行IVT仍存在争议。首项针对此问题的RCT研究——中国三级医院大血管闭塞性急性缺血性卒中患者直接机械取栓治疗（Direct Intra-arterial Thrombectomy in Order to Revascularize AIS Patients With Large Vessel Occlusion Efficiently in Chinese Tertiary Hospitals，DIRECT-MT）研究证实，急性前循环大血管闭塞的患者4.5 h内EVT治疗的90 d功能预后不劣于IVT+EVT桥接治疗[6]。然而另有一些高质量队列研究结果显示EVT前应用IVT更有利于改善患者预后[7-10]。已有研究显示对于急性后循环大血管闭塞患者，EVT同样优于标准内科治疗[11]，但EVT前应用IVT的有效性和安全性仍不明确。本研究旨在探讨对急性后循环大血管闭塞患者，EVT与IVT+EVT桥接治疗的有效性和安全性差异及可能原因。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性多中心队列研究，2018年7月-2019年5月连续纳入全国18家分中心符合条件的患者。入组标准：①年龄≥18岁；②明确诊断为急性后循环大血管闭塞的缺血性卒中；③发病4.5 h内；④接受IVT+EVT或EVT治疗。急性后循环大血管闭塞定义为基于影像诊断的急性基底动脉闭塞，或因椎动脉闭塞所致基底动脉无血流。

1.2 研究方法 由研究人员收集患者的一般资料、既往病史、基线临床信息、影像信息、随访信息等，并进行电子信息登记录入。本研究收集的影像信息包括患者入院期间所有访视点的CT、MRI及DSA影像资料，影像判读采用盲法判读的方法，由2名5年以上神经影像诊断经验的放射科医师独立完成图像分析，如分析结果有异议，将会商确定。所有研究资料保存在中心数据库，并由质控人员进行全程管理及质量控制。本研究方案由首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会及各分中心伦理委员会通过，并对所有纳入研究的患者及家属进行告知并签署知情同意书。

1.2.1 研究分组与治疗 所有纳入患者均在各分中心接受基于指南要求的标准EVT、IVT+EVT治疗及围术期管理。EVT前基于指南要求并在4.5 h内接受标准IVT治疗的患者纳入桥接治疗组（IVT+EVT），未接受IVT的EVT患者纳入直接取栓（direct endovascular treatment，D-EVT）组。研究者根据患者病情采用合适的治疗。

1.2.2 关键变量与结局的定义 本研究前瞻性地收集基线特征、EVT或IVT治疗、围术期治疗及主要和次要结果等关键变量信息。入院时采用NIHSS评分评估卒中的严重程度。采用基于术前DSA的美国介入治疗神经放射学会（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/介入放射学会（Society of Interventional Radiology，SIR）分级法进行侧支循环评估[12]。血管再通良好定义为mTICI≥2b。采用DSA结果评估术后血管残余狭窄率。

主要结局为发病90 d良好神经功能预后，定义为mRS评分0～2分。次要结局包括发病90 d内全因死亡、术后血管良好再通、症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。根据欧洲协作性急性卒中溶栓试验（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）2标准[13]，sICH定义为EVT后7 d内NIHSS评分升高≥4分的颅内出血。

1.3 统计学方法 分类变量用频数（%）表示，连续变量用中位数（四分位数）或表示。分类变量的单变量分析采用卡方检验或Fisher精确检验。连续变量的分析采用t检验或Mann-WhitneyU检验。采用多变量Logistic回归分析两组之间的OR和95%CI。基于P＜0.05的单变量分析结果结合理论和临床经验，最后对潜在混杂因素（年龄、性别、基线NIHSS评分、到院时间、卒中前mRS、既往卒中病史）在多元Logistic回归分析中进行校正。采用软件SAS 9.4（SAS Institute Inc，Cary，NC）进行统计分析。本研究的统计学显著性检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

研究共纳入132例符合条件的急性后循环大血管闭塞患者，排除9例失访患者后，共有123例患者进行最终分析。总体患者平均年龄62.79±11.07岁，男性85例（69.11%）。中位NIHSS评分为23分。其中D-EVT组98例（79.67%），IVT+EVT组25例（20.32%）。D-EVT组未接受静脉溶栓主要原因包括溶栓禁忌证（17例，17.35%），院内延迟超过4.5 h（35例，35.71%），患者或家属拒绝（18例，18.37%），由医师判读静脉溶栓无效或有害而未行治疗（20例，20.41%）和不明原因（17例，17.35%）。患者可因一种或多种原因未行静脉溶栓。

2.1 基线特征 与IVT+EVT组相比，D-EVT组平均年龄更大（63.9±11.3岁vs58.6±9.3岁，P=0.02）。既往病史、卒中分型、发病时间等基线变量在两组间的差异无统计学意义（表1）。

2.2 治疗流程与再通效果 IVT+EVT组中静脉溶栓中位时间为160 min。所有患者入院到穿刺时间为160 min，两组间差异无统计学意义（158 minvs215 min，P=0.31），穿刺到再通时间差异亦无同继续意义（117 minvs122 min，P=0.84）。D-EVT组取栓≥3次比例更高（26.52%vs8.00%，P=0.04）。在两组中没有发现其他关键变量差异有统计学意义（表2）。

2.3 主要结局和次要结局 主要结局分析显示，经校正混杂因素后，IVT+EVT组90 d良好神经功能预后比例显著高于D-EVT组（aOR0.2，95%CI0.06～0.71，P=0.01）。次要结果：与IVT+EVT组比较，D-EVT组的90 d死亡（aOR4.62，95%CI0.91～23.42，P=0.06）、sICH（aOR3.43，95%CI0.34～34.29，P=0.29）比例更高但差异无统计学意义。两组间EVT后良好再通率差异也无统计学意义（表3）。

3 讨论

既往比较D-EVT和IVT+EVT疗效的研究和荟萃分析得出不同甚至相互矛盾的结果[6-10]。不同研究设计可能是导致结果差异的主要原因。本研究表明，对于急性后循环大血管闭塞患者，与D-EVT治疗相比，在4.5 h内启动IVT联合EVT治疗90 d的神经功能预后更佳。对于急性后循环大血管闭塞患者，标准的IVT桥接EVT可能仍是首选治疗方式，该结果需高质量RCT结果进一步证实。

表1 两组患者基线资料比较

既往研究显示急性前循环大血管闭塞患者EVT之前进行IVT可带来包括早期血栓碎裂、微血管再灌注、再通改善等可能优势[14-16]。本研究结果显示对于后循环卒中，EVT前应用IVT与90 d良好预后相关，并与更低的90 d死亡有接近统计学显著差异的相关趋势，但与术后再通比例无关。术后残余狭窄比率在两组间也无显著差异。另有研究认为IVT与缺血性卒中患者出血转化风险增加、EVT启动延迟、血栓不良移位等相关[17-19]。本研究中显示sICH在IVT+EVT组似乎更少，同时EVT启动时间等耗时过程也没有显著延长，这提示随着IVT和EVT在卒中中心的广泛推广和应用，可使相关时间延误大幅缩短。另外，本研究还发现在桥接治疗组中取栓次数≥3次人数显著少于直接取栓组，提示EVT前应用IVT有可能降低取栓的操作难度。

目前同类RCT和高质量研究多仅探讨急性前循环大血管闭塞患者EVT与IVT疗效差异，而针对后循环大血管闭塞患者的研究数量较少且质量参差不齐[6，9]。一项纳入急性基底动脉闭塞的登记研究结果显示，在基底动脉闭塞患者中，与标准的内科治疗相比（包括IVT），联合血管内治疗患者预后更好（aOR3.08，95%CI2.09～4.55，P＜0.01）[11]。目前没有充足的证据支持D-EVT治疗后循环急性缺血性卒中的优越性。Phan等[20]研究纳入前后循环缺血性卒中患者，结果显示IVT+EVT和D-EVT两种治疗策略在90 d的良好神经功能预后和死亡率方面没有差异。本研究仅纳入后循环缺血性卒中患者，最终结果显示出桥接治疗的优势。这可能由于后循环卒中IVT后出血转化比率相对较低，同时后循环系统存在多个微血管分支吻合，静脉溶栓的微血管再灌注改善获益更明显[21]。

本研究存在一定局限性。首先，由于样本量过小及真实世界观察性研究的原因，研究入组由研究者决定，可能存在选择偏倚（例如IVT禁忌证）。尽管如此，在两组基线资料中并没有发现显著的基线不平衡，此外在结果分析中通过多变量回归及矫正混杂因素来解决这个问题。另外D-EVT组中大量患者是基于IVT禁忌证或其他原因，这些因素均可能影响结局，因此本研究结果需谨慎解读。正在进行的分层纳入前后循环大血管闭塞的RCT（NCT03494920）研究结果将进一步验证本研究结果。

表2 两组流程与治疗相关指标比较

表3 主要结局和次要结局的多因素分析

【点睛】本研究比较了急性后循环大血管闭塞患者直接取栓与桥接治疗的疗效差异。研究结果提示对于发病4.5 h内的急性后循环大血管闭塞患者，标准的静脉溶栓桥接血管内治疗可能仍是首选治疗方式。