可溶性髓系细胞触发受体1、降钙素原、中性粒细胞与淋巴细胞比值与血流感染患者预后关系研究

胡琴雪，王建蓉，柳巧，周晓莲，李多

血流感染（bloodstream infection，BSI）是全身感染性疾病，常引发全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），严重者甚至进展至脓毒症（sepsis）、脓毒性休克（septic shock），且其具有发病率高、病死率高等特点[1]，是危重症医学领域的重要难题。因此，寻找能够有效预测BSI的临床指标对制定合理的临床决策、降低病死率有重要意义。白细胞计数、中性粒细胞计数、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎性指标对感染性疾病有一定诊断价值，但有研究表明，上述炎性指标在脓毒症生存组和死亡组间差异无统计学意义[2]，故白细胞计数、中性粒细胞计数等炎性标志物对BSI预后可能不具有预测价值。荣幸等[3]研究表明，降钙素原（PCT）对BSI有诊断价值，动态监测PCT对BSI预后有一定预测价值。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一个新型炎性指标，可全面反映炎性反应的严重程度，目前常被用于评估炎性相关疾病的病情。YANG等[4]回顾性分析205例BSI患者临床资料发现，死亡组患者NLR高于生存组，提示动态监测NLR对预测BSI患者预后有重要价值。髓系细胞触发受体1（TREM-1）为免疫球蛋白超家族受体，可溶性髓系细胞触发受体1（sTREM-1）为TREM-1的可溶性形式，是由TREM-1经基质金属蛋白酶裂解形成[5]。研究表明，在脓毒症诊断中sTREM-1优于CRP及PCT，sTREM-1可独立预测脓毒症患者预后[6]。目前有关sTREM-1、NLR对BSI患者预后预测价值的研究报道较少，本研究旨在分析sTREM-1、PCT、NLR与BSI患者预后的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2019年4月西南医科大学附属医院收治的血培养阳性的BSI患者100例作为观察组，均符合2001年原中华人民共和国卫生部发布的《医院感染诊断标准（试行）》[7]中BSI的诊断标准，其中男53例，女47例；平均年龄（62.0±4.2）岁。另选取本院同期体检健康者100例作为对照组，其中男56例，女44例；平均年龄（59.0±3.9）岁。纳入标准：（1）年龄≥18周岁；（2）临床资料完整者。排除标准：（1）入院前应用抗感染药物治疗者；（2）合并严重肝肾功能不全及恶性肿瘤者；（3）依从性差者；（4）伴有严重精神障碍不能配合本研究者；（5）存在严重免疫抑制、器官移植或免疫缺陷者。两组受试者性别（χ2=0.32）、年龄（t=0.71）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。根据BSI患者入院28 d生存情况将其分为存活亚组（n=66例）和死亡亚组（n=34），存活亚组患者中男36例，女30例；平均年龄（65.3±15.3）岁。死亡亚组患者中男23例，女11例；平均年龄（69.5±12.6）岁。存活亚组与死亡亚组患者性别（χ2=3.43）、年龄（t=0.55）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经西南医科大学附属医院医学伦理委员会审核批准，所有受试者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 血培养 观察组患者于入院2 h内未应用抗菌药物治疗前采集双侧肘静脉血，后分别送检需氧菌和厌氧菌培养，采用BD公司生产的BACTEC 9120血培养仪进行血培养。

1.3 观察指标 观察组患者于入院2 h内未使用抗菌药物前、对照组受试者于体检当天采集外周静脉血3 ml，3 000 r/min离心5 min（离心半径4 cm），留取上清液并置于-20 ℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测sTREM-1水平，试剂盒购自美国R&D公司；采用生物梅里埃Mini-VIDAS全自动免疫荧光分析仪检测PCT水平；采用迈瑞BC-5200血液分析仪检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，NLR为中性粒细胞计数绝对值与淋巴细胞计数绝对值比值；采用免疫比浊法检测hs-CRP水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；BSI患者预后影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；绘制受试者工作特征（ROC）曲线以评价sTREM-1、PCT及NLR对BSI患者预后的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血培养结果 100例血培养阳性的BSI患者检出革兰阳性菌42株（占42.0%），其中金黄色葡萄球菌16株、凝固酶阴性葡萄球菌12株、链球菌3株、其他11株；革兰阴性菌58株（占58.0%），其中大肠埃希菌22株、肺炎克雷伯菌18株、非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等）10株、其他8株。

2.2 对照组和观察组患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比较 观察组患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 对照组和观察组患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比较（±s）Table 1 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between control group and observation group

表1 对照组和观察组患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比较（±s）Table 1 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between control group and observation group

注：sTREM-1=可溶性髓系细胞触发受体1，PCT=降钙素原，NLR=中性粒细胞与淋巴细胞比值，hs-CRP=超敏C反应蛋白

（μg/L）PCT（μg/L）NLRhs-CRP（mg/L）组别 例数 sTREM-1对照组 100 8.6±0.8 0.04±0.02 5.4±1.2 8.3±3.8观察组 100 138.2±4.3 26.30±8.80 11.3±2.2 90.1±22.6 t值 12.30 6.21 7.30 4.20 P值 ＜0.01 0.04 0.01 0.02

2.3 存活亚组和死亡亚组患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比较 存活亚组和死亡亚组患者hs-CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；死亡亚组患者sTREM-1、PCT、NLR高于存活亚组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 存活亚组及死亡亚组患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比较（±s）Table 2 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between survival subgroup and death subgroup

表2 存活亚组及死亡亚组患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比较（±s）Table 2 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between survival subgroup and death subgroup

组别 例数 sTREM-1（μg/L）PCT（μg/L） NLR hs-CRP（mg/L）存活亚组 66 136.8±3.7 23.6±5.9 10.5±0.9 88.9±44.2死亡亚组 34 144.0±4.9 35.8±9.8 15.6±1.8 93.2±41.6 t值 -9.28 -9.02 -0.53 -0.52 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.58

2.4 BSI患者预后的影响因素分析 将BSI患者入院后28 d生存情况作为因变量（赋值：存活=0，死亡=1），将表2中有统计学差异的指标作为自变量（均为实测值），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，sTREM-1、PCT及NLR是BSI患者预后的影响因素（P＜0.05，见表3）。

表3 BSI患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of prognosis of BSI patients

2.5 预测价值 ROC曲线分析显示，sTREM-1预测BSI患者预后的曲线下面积（AUC）为0.894〔95% CI（0.869，0.945）〕，最佳截断值为139.5 μg/L，灵敏度为85.8%，特异度为88.1%；PCT预测BSI患者预后的 AUC为 0.871〔95% CI（0.801，0.937）〕，最佳截断值为33.6 μg/L，灵敏度为83.8%，特异度为86.3%；NLR预测BSI患者预后的AUC为0.783〔95% CI（0.702，0.869）〕，最佳截断值为13.2，灵敏度为82.1%，特异度为79.6%，见图1。

3 讨论

近年来由于激素、广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，恶性肿瘤、糖尿病等患者例数激增，BSI发病率、病死率不断升高。据文献统计，每年北美地区BSI患病人数超过575 000人，且近80 000人死亡[8]。病原体侵袭入血后不断触发机体炎症，发生炎性级联放大反应，可导致SIRS甚至多器官功能衰竭，进而加重BSI病情。据WHO统计数据显示，BSI治疗不及时者病死率达80%[9]，而目前，临床缺乏客观有效的指标来预测BSI患者的预后。因此，寻找预测BSI患者预后的有效指标对指导临床医师制定合理的治疗策略具有重要意义。

图1 sTREM-1、PCT及NLR对BSI患者预后预测价值的ROC曲线Figure 1 ROC curve of prognostic value of sTREM-1，PCT and NLR for BSI patients

BSI病原菌分布呈多样性，有革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌等，本研究纳入的100例BSI患者血培养结果显示，革兰阴性菌占多数，其中大肠埃希菌检出率最高，革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌为主，这与2017年全国细菌耐药监测报告数据一致[10]。

研究表明，sTREM-1介导的信号传导通路可参与炎症和感染过程的级联放大效应[11]，国外有研究报道，血清sTREM-1可预测脓毒症患者预后[12]，且在评估脓毒症患者病情严重程度方面sTREM-1优于PCT[13]。hs-CRP、PCT是临床常用的感染及炎性指标。PCT在正常机体内含量极低（＜0.05 μg/L），当细菌感染机体后PCT迅速升高，由于PCT稳定性较好，不受体内激素影响，目前常被用于评估重症感染患者病情、指导抗菌药治疗[14]，PCT对BSI患者预后的预测价值在王绍鸣等[15]研究中已有报道。机体获得性免疫反应主要由淋巴细胞介导，淋巴细胞正常凋亡可维持机体免疫活性。当BSI病情进展至脓毒症或脓毒性休克时，中性粒细胞过度激活引起脏器的细胞坏死，导致器官功能衰竭，而淋巴细胞过度凋亡又会导致机体免疫力下降[16]，无法及时、有效清除病原菌，最终导致病情进展，甚至死亡。NLR为外周血中性粒细胞计数绝对值与淋巴细胞计数绝对值的比值，是可简单、快捷获得的炎性指标[17]，近年来NLR对感染性疾病患者预后的预测价值逐渐成为研究热点。一项纳入330例脓毒症患者的前瞻性研究结果显示，死亡组NLR高于存活组，NLR与脓毒症严重程度呈正相关[18]。TERRADAS等[19]纳入2 311例菌血症患者进行回顾性分析，结果显示，NLR持续＞7是预测菌血症死亡风险的标志物；入院时NLR对预测严重脓毒症患者28 d内病死率有重要价值，持续高水平NLR可明显增加严重脓毒症患者28 d病死率[18]。本研究结果显示，死亡亚组患者sTREM-1、PCT、NLR高于存活亚组，多因素Logistic回归分析结果显示，sTREM-1、PCT、NLR是BSI患者预后的影响因素，与毛云等[20]、MANDAL等[21]研究结果相符。ROC曲线分析显示，sTREM-1、PCT、NLR对BSI患者的预后有一定预测价值，且对于sTREM-1≥139.5 μg/L、PCT≥33.6 μg/L、NLR≥13.2的BSI患者，临床医生应重视病情，并及时制定合理治疗方案，以改善患者预后。

综上所述，sTREM-1、PCT和NLR是BSI患者预后的影响因素，并对预后具有一定预测价值；但本研究为单中心研究，样本量较小，观察指标偏少，不排除存在混杂因素的可能，故本研究结论仍需开展多中心、大样本量研究进一步证实。

作者贡献：李多进行文章的构思与设计、结果的分析与解释，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；胡琴雪、柳巧进行研究的实施与可行性分析、数据收集和整理；王建蓉进行统计学处理；胡琴雪撰写论文，修订论文；周晓莲进行英文的修订。

本文无利益冲突。