尿激酶静脉溶栓治疗联合介入治疗中重度脑梗死患者的疗效研究

汪幸华，程伟，黄永谦

脑梗死是一种多发于中老年群体的急性脑部病变，诱发因素多样，主要由冠状动脉粥样硬化、异物经血液循环进入脑动脉或颈部动脉造成脑部血管阻塞，且患者的预后较差[1]。脑梗死常于安静休息、睡眠时突然发病，发病数小时或2 d内即可达到高峰，且梗死面积能够在短时间内扩大，若不及时治疗将会严重影响患者神经功能，遗留一系列并发症[2-3]。溶栓、介入治疗是现阶段临床治疗重度脑梗死的有效手段，其能够快速恢复缺血脑组织的血液供应，缩小梗死范围，促使受损神经元修复，进而降低死亡、再出血等事件的发生风险。目前关于尿激酶静脉溶栓治疗联合介入治疗脑梗死的报道并不多见。本研究旨在分析尿激酶静脉溶栓治疗联合介入治疗中重度脑梗死患者的疗效，旨在为该疾病的治疗提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月—2018年10月武汉市普仁医院收治的中重度脑梗死患者91例。纳入标准：（1）经颅脑CT检查确诊，并符合美国神经重症监护学会制定的《大面积脑梗死治疗指南（2015）》中的中重度脑梗死诊断标准：静息状态或睡眠中急性起病；一侧面部或肢体无力、麻木及语言障碍等，少数为全面神经功能缺损；神经系统异常症状或体征持续＞24 h[4]。（2）发病时间＜4.5 h。（3）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为7～22分。（4）符合尿激酶溶栓治疗适应证：急性广泛性肺栓塞；胸痛6～12 h内的冠状动脉栓塞和心肌梗死；症状短于3～6 h的急性期脑血管栓塞；视网膜动脉栓塞；外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓[5]。（5）患者均签署静脉溶栓治疗、介入治疗的知情同意书。排除标准：（1）近3个月内有颅内出血或严重颅脑创伤史者；（2）存在药物过敏史或近期采用抗凝药物治疗者；（3）脑卒中发作时伴有癫痫、有轻微的神经系统症状者；（4）妊娠期、哺乳期者。根据抽签法将所有患者分为对照组（n=45）和观察组（n=46）。对照组患者中男28例，女17例；年龄45～77岁，平均年龄（61.2±2.3）岁；基础疾病：高血压18例，高脂血症10例，糖尿病8例，其他9例。观察组患者中男29例，女17例；年龄46～78岁，平均年龄（61.7±2.5）岁；基础疾病：高血压19例，高脂血症11例，糖尿病9例，其他7例。两组患者性别（χ2=0.007）、年龄（t=-0.992）、基础疾病（χ2=0.657）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经武汉市普仁医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并同意参加。

1.2 方法

1.2.1 对照组 对照组患者采用介入治疗，具体如下：采用SolitaireAB进行介入治疗，所有操作由经验丰富的同一术者完成。患者采用局部麻醉，起效后经皮穿刺右侧股动脉，行弓上造影、全脑数字减影血管造影（DSA）检查，定位闭塞血管位置并了解血液循环情况。中动脉取栓时将6 F导引导管置入颈内动脉（ICA）岩骨段，采用等渗氯化钠溶液持续灌注，并在0.036 mm微导丝辅助下将Rebar-18微导管植入闭塞段动脉，通过动态造影观察闭塞段长度，选择合适的SolitaireAB支架，后通过微导管将支架推送至栓塞段并释放，保证支架完全覆盖闭塞血管，时间控制在10 min，撤出支架，采用注射器负压抽吸。ICA取栓时，将8 F导引导管置入颈总动脉末端，采用Rebar-17微导管进行手推造影，确定血管闭塞长度及位置，若患者病灶处合并同侧大脑中动脉闭塞，则球囊扩张后植入颈动脉自膨式支架，后导引导管接近ICA岩骨段，在微导管作用下将支架推送到闭塞血管处并释放，保证与闭塞端完全吻合，回撤后处理措施同上。若经CT血管造影证实为ICA末端发生病变，采用Rebar-17微导管将支架直接推送至闭塞段并释放，保证支架与闭塞段完全吻合，回撤后处理措施同上。取栓后再次进行CT血管造影检查，最后缝合股动脉穿刺点。

1.2.2 观察组 观察组患者采用尿激酶静脉溶栓治疗联合介入治疗。介入治疗同对照组，尿激酶静脉溶栓治疗方法具体如下：持续静脉滴注尿激酶（武汉人福药业有限责任公司生产，国药准字H42021790）150万U+0.9%氯化钠溶液150 ml，30 min滴完。治疗期间若患者出现头痛、意识障碍、喷射性呕吐等症状时，立即停止使用溶栓药物，行颅脑CT检查。对于治疗后24 h无出血的患者，给予口服阿司匹林（江苏平光制药有限责任公司生产，国药准字H32026317），300 mg/d，持续用药2周后改为100 mg/d，并注意观察患者血压波动，有针对性给予甘露醇、质子泵抑制剂治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 临床疗效评价标准：猝然昏倒、半身不遂、言语智力障碍等症状基本消失，CT复查未见新的异常，血浆脑钠肽（BNP）＜100 ng/L为治愈；上述部分症状明显改善，肌力增加1～2级，CT复查未出现大面积梗死，血浆BNP为100～400 ng/L为有效；以上标准均未达到者为无效。

1.3.2 神经功能 两组患者分别于治疗前、治疗后1个月采用NIHSS评估神经功能，量表包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体共济运动、感觉、语言、构音障碍、忽视11个项目，采用等级评分法，评分＜7分为轻度神经功能缺损，评分7～15分为中度神经功能缺损，16～42分为重度神经功能缺损，得分越高说明患者神经功能缺损越严重[6]。

1.3.3 基质金属蛋白酶9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF） 分别于治疗前、治疗后1个月抽取两组患者空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min（离心半径30 cm），留取上清液，置于-20 ℃环境中保存待测；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测MMP-9、VEGF，试剂盒分别由美国R&D 公司、深圳晶美生物工程有限公司提供。

1.3.4 安全性评价 观察两组患者治疗1个月内死亡情况及再发脑梗死、症状性脑出血、非症状性脑出血发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=4.983，P=0.038，见表1）。

表1 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 NIHSS评分 对照组患者治疗前NIHSS评分为（15.2±3.5）分，治疗后1个月为（9.4±2.1）分；观察组患者治疗前NIHSS评分为（15.7±2.8）分，治疗后1个月为（6.5±1.8）分。治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义（t=0.753，P=0.227）；治疗后1个月观察组患者NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（t=7.078，P＜0.001）。

2.3 MMP-9、VEGF 两组患者治疗前MMP-9、VEGF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后1个月MMP-9、VEGF低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 安全性评价 治疗1个月内，两组患者死亡率、症状性脑出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者再发脑梗死、非症状性脑出血发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

3 讨论

3.1 SolitaireAB支架介入治疗在中重度脑梗死中的优势 SolitaireAB支架是采用自膨式镍钛合金材料制作的一种支架，采用闭合网孔设计，一侧完全开放，具有输送能力良好、径向支撑力高、无突出和打折等特点。与其他支架相比，SolitaireAB支架设计优势有：（1）可完全释放、完全回收；（2）能够放置于推送导丝上，覆盖保护鞘；（3）可在栓塞前，也可在栓塞后被解脱。将其用于中重度脑梗死介入治疗中，可以在血管闭塞处用作临时血管旁路，改善病灶部位的血液供应；另外还可作为取栓装置，通过支架网眼能够有效对血栓进行精准定位，快速将栓子取出[7-8]。同时支架植入过程中，可使用NDS-2解脱器实施电解脱，且能够在同一患者身上重复使用，根据不同患者目标血管直径差异个性化选取支架规格，因此临床治疗有效性强。如对于血栓负荷大、管径粗的ICA闭塞患者，临床可选择6.0 mm×30.0 mm的SolitaireAB支架，有助于定位并取出栓子；对于大脑中动脉MI段闭塞患者，可选择4.0 mm×20.0 mm的SolitaireAB支架，回撤时注意持续负压吸引，以最大程度降低脑梗死、脑出血等恶性事件发生风险[9]。

表2 两组患者治疗前及治疗后1个月MMP-9、VEGF比较（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and VEGF between the two groups before treatment and 1 month after treatment

表2 两组患者治疗前及治疗后1个月MMP-9、VEGF比较（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and VEGF between the two groups before treatment and 1 month after treatment

注：MMP-9=基质金属蛋白酶9，VEGF=血管内皮生长因子

组别 例数 MMP-9（μg/L） VEGF（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 276±78 216±65 312±42 288±36观察组 46 275±78 170±46 314±40 253±31 t值 0.049 3.910 0.140 5.068 P值 0.481 ＜0.001 0.445 ＜0.001

表3 两组患者治疗1个月内安全性指标比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of safety indexes between the two groups 1 month after treatment

3.2 SolitaireAB支架介入治疗联合尿激酶静脉溶栓治疗对中重度脑梗死的作用机制 溶栓治疗是中重度脑梗死患者早期治疗的主要手段，主要是利用外源性激活物激活体内溶解系统，溶解闭塞血管的血栓，达到缩小梗死面积、疏通血管的效果。研究表明，脑梗死早期除了已形成的中心坏死区之外，仍有大面积缺血半暗带，若不能使局部血液供应快速恢复，则会导致缺血半暗带完全坏死而加重病情，救治成功后可能会遗留语言障碍、偏瘫、吞咽障碍等一系列并发症，而早期给予溶栓治疗能够改善梗死区域受损神经元，避免病情进一步发展[10]。本研究所选的尿激酶是从健康人尿中分离出来或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白，能够直接作用于纤维蛋白溶解系统，催化、裂解纤溶酶原成纤溶酶，不仅可降解纤维蛋白凝块，还可影响血液循环中纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ含量，起到溶栓作用。另外该药物还可提升血管ADP酶活性，对ADP酶诱导的血小板聚集起到预防作用，因此可降低脑出血、脑梗死再发风险，提高临床效果[11]。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后1个月观察组患者NIHSS评分及再发脑梗死、非症状性脑出血发生率低于对照组，提示尿激酶静脉溶栓治疗联合介入治疗中重度脑梗死患者的疗效确切，可有效改善患者神经功能，且安全性高。胡艳芹等[12]研究显示，发病6 h内就诊的急性脑梗死患者给予尿激酶动脉溶栓治疗联合支架植入术治疗后神经功能缺损评分标准（NFA）评分明显低于对照组，本研究结果与其一致。

MMP-9为Ⅳ型胶原酶，在多种中枢神经系统疾病发展中发挥着重要作用。国外一项研究报道，MMP-9水平与脑梗死面积、NIHSS评分有关，可评估脑微循环受损程度，便于疾病早期分型[13]。VEGF是由平滑肌细胞、垂体滤泡星状细胞生成的蛋白质，在脑部缺血缺氧状态下会诱导血管内皮细胞增殖、迁移及凋亡。王翠兰等[14]研究表明，脑梗死面积越大，患者脑损伤越严重，血清MMP-9、VEGF水平越高，因此可将MMP-9和VEGF作为脑梗死严重程度及预后评估的参考指标。本研究结果显示，治疗后1个月观察组患者MMP-9、VEGF水平低于对照组，提示尿激酶静脉溶栓治疗联合介入治疗可降低中重度脑梗死患者MMP-9、VEGF水平，快速改善脑部微环境，缓解病情，保护神经功能，与张力锋[15]研究结果一致。

综上所述，与介入治疗比较，尿激酶静脉溶栓治疗联合介入治疗中重度脑梗死患者的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能，缓解患者病情，且安全性高。本研究采用前瞻性研究方法，操作中不易受偏倚影响，无需回忆，疾病与症状定义能够保持一致，但存在花费时间长、成本高、容易引发伦理争议、样本量小等不足，未来研究中可规避研究缺陷扩大样本量进一步探讨。

作者贡献：汪幸华进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释，负责撰写及修订论文，并对文章整体负责、监督管理；黄永谦进行数据收集、统计学处理；程伟进行数据整理，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。