刘媛媛,张宏波
射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是以左心室射血分数正常或接近正常为特征,其发病率占心力衰竭患者的50%[1-2]。HFpEF与射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的临床症状及体征类似,二者均可降低患者的生活质量,且预后差[3]。研究表明,多种治疗心力衰竭的药物仅对HFrEF患者有效[4],目前国内关于HFpEF的有效治疗药物较少。既往研究表明,心率(heart rate,HR)升高是心力衰竭(包括HFpEF、HFrEF)患者预后不良的危险因素[5]。伊伐布雷定是一种特异性和选择性窦房结起搏电流(If)抑制剂,其在降低HR的作用上独立于β-受体阻滞剂效应[6]。动物实验表明,伊伐布雷定可减少HFpEF小鼠的心肌纤维化,改善血管硬度及左心室收缩/舒张功能[7];另有研究表明,在优化内科药物治疗的基础上加用伊伐布雷定可降低HFrEF患者病死率及再入院率[8-9]。但伊伐布雷定是否可使HFpEF患者获益目前尚不完全明确,且国外两项小样本研究结果也不一致[10-11]。因此,本研究采用随机、双盲、对照的临床试验探讨伊伐布雷定治疗HFpEF的临床疗效,现报道如下。
1.1 一般资料 选取2017年8月—2018年8月保定市第四中心医院心内科收治的HFpEF患者122例,均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[12]中的HFpEF诊断标准。纳入标准:(1)年龄≥50岁;(2)静息HR≥70 次/min;(3)心力衰竭病程≥3个月,且纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)分级为Ⅱ~Ⅲ级;(4)病情稳定;(5)6 min步行距离(6-min walking distance,6MWD)<450 m;(6)血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平≥300 ng/L;(7)超声心动图检查示左心室射血分数(LVEF)≥50%,且至少合并1项心功能不全相关指标:舒张早期左心室充盈速度与左房室瓣环舒张早期血流速度的比值(E/e′)>13,左房室瓣环舒张早期血流速度(e′)外侧<10 cm/s,e′间隔<8 cm/s,左心房容积指数(indexed volume of the left atrium,LAVI)>34 ml/m2。排除标准:(1)合并严重瓣膜性疾病、原发性心肌肥厚、限制性心肌病或浸润性心脏病者;(2)永久性心房颤动或近期(<3个月)因心房颤动住院者;(3)植入起搏器者;(4)合并高血压且血压控制不佳。采用随机数字表法将所有患者分为研究组61例和对照组61例,且研究者和患者对分组情况均不知情。两组患者男性占比、年龄、体质指数(BMI)、病程、合并症、NYHA分级、血压及药物治疗情况比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。本研究经保定市第四中心医院医学伦理委员会审核批准,患者对本研究知情并签署知情同意书。
1.2 方法 患者入院后均接受常规内科药物治疗,包括β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、利尿剂及他汀类药物、抗血小板聚集药物等。在此基础上,治疗组患者口服伊伐布雷定(法国施维雅药厂生产,国药准字H20150217),起始剂量为5 mg/d,持续服用2周后,若患者静息HR>60次/min,则增加剂量至7.5 mg/d;若患者静息HR为50~60次/min,则维持起始剂量;若患者静息HR<50次/min或出现心动过缓症状及体征,则降低剂量至2.5 mg/d。治疗期间,临床医师可根据患者具体情况调整用药剂量,以达到优化HR的目的,但若剂量降至2.5 mg/d后,患者静息HR仍<50次/min或存在心动过缓症状或体征,则需停止用药。对照组患者口服与伊伐布雷定外观、色泽相似的安慰剂(主要成分为玉米淀粉)。两组患者均持续治疗8个月,治疗期间禁止服用非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂、Ⅰ级抗心律失常药和细胞色素P4503A4抑制剂等药物。
表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups
1.3 观察指标 (1)比较两组患者治疗前后6MWD及血浆NT-proBNP水平,其中6MWD按GIANNISTSI等[13]的方法进行测量。(2)分别于治疗前后采用多普勒超声检测仪检测两组患者心功能指标,包括左房室瓣血流持续时间、左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)、每搏输出量、LAVI、动脉弹性与心室收缩末期弹性比值(arterial elastance/ventricular end-systolic elastance,Ea/Ees)及HR。检查期间患者取平卧位或左侧卧位,安装M3S探头,调整探头频率为2.0~4.0 MHz,对患者进行多平面扫查。(3)记录两组患者治疗期间不良反应发生情况,包括心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心房颤动、无症状心动过缓及有症状心动过缓。
1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以(x± s)表示,组间比较采用两独立样本t检验;计数资料以相对数表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 6MWD和血浆NT-proBNP水平 两组患者治疗前6MWD、血浆NT-proBNP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗组患者治疗后6MWD长于对照组,血浆NT-proBNP水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,见表 2)。
2.2 心功能指标 两组患者治疗前左房室瓣血流持续时间、LVEDVI、每搏输出量、LAVI、Ea/Ees、HR及治疗后每搏输出量比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗组患者治疗后左房室瓣血流持续时间长于对照组,LVEDVI高于对照组,LAVI、Ea/Ees及HR低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,见表3)。
2.3 不良反应发生情况 两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表4)。
表2 两组患者治疗前后6MWD和血浆NT-proBNP水平比较(±s)Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment
表2 两组患者治疗前后6MWD和血浆NT-proBNP水平比较(±s)Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment
注:6MWD=6 min步行距离,NT-proBNP=N末端脑钠肽前体
组别 例数 6MWD(m) NT-proBNP(ng/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 61 325±42 331±45 376±66 340±54治疗组 61 325±38 386±44 387±68 241±47 t值 0 0.638 -0.917 -10.785 P值 1.000 <0.001 0.361 <0.001
表3 两组患者治疗前后心功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment
表3 两组患者治疗前后心功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment
注:LVEDVI=左心室舒张末期容积指数,LAVI=左心房容积指数,Ea/Ees=动脉弹性与心室收缩末期弹性比值,HR=心率
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 61 459±34 464±37 61.8±6.8 55.0±6.5 74.3±13.5 72.5±13.5 42.4±5.0 38.6±4.4 0.64±0.02 0.65±0.02 75.1±1.8 72.3±1.6治疗组 61 453±33 570±58 63.8±7.9 62.0±7.3 76.7±11.3 76.7±11.5 43.3±5.2 38.6±6.1 0.64±0.02 0.60±0.02 74.6±1.8 60.1±1.3 t值 0.824 -12.034 -1.499 -5.593 -1.061 -1.850 -0.970 9.643 0 -13.807 -1.560 -46.498 P 值 0.411 <0.001 0.137 <0.001 0.289 0.067 0.334 <0.001 1.000 <0.001 0.121 <0.001组别 例数左房室瓣血流持续时间(ms) LVEDVI(ml/m2) 每搏输出量(ml) LAVI(ml/m2) Ea/Ees HR(次/min)
表4 两组患者不良反应发生情况〔n(%)〕Table 4 Incidence of adverse raction between the two groups
心力衰竭是由于心脏收缩和/或舒张功能障碍导致静脉回心血液不能完全排出心脏,心排出量下降导致心脏灌注不足,从而引起心脏循环障碍症候群。心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,发病率、病死率均较高,严重影响患者的生活质量[14-15]。流行病学调查显示,约50%的心力衰竭患者为HFpEF[16]。近年HFpEF发病率以每年约1%的速度上升,预计在未来十年内将成为最普遍的心力衰竭表型[3,17]。目前临床治疗HFrEF的药物种类较多,但其治疗HFpEF的疗效尚缺乏循证医学证据。因此,寻找可有效治疗HFpEF的方案尤为重要。
作为选择性和特异性If抑制剂,伊伐布雷定已经成为一种调节HR的新型药物。动物实验发现,伊伐布雷定可减轻HFpEF小鼠心脏纤维化,改善血管硬度及左心室收缩和/或舒张功能[7]。目前关于伊伐布雷定治疗HFpEF的研究报道较少。KOSMALA等[11]研究表明,伊伐布雷定短期治疗可增强HFpEF患者的运动能力。日本一项随机、双盲、对照临床试验结果表明,伊伐布雷定治疗6周可明显降低慢性心力衰竭患者静息HR[18],本研究结果与之相似。研究发现,伊伐布雷定可降低HR>70 次/min的HFrEF患者的死亡风险和心力衰竭入院风险[8]。PAL等[10]研究表明,伊伐布雷定可有效改善运动受限的HFpEF患者的HR。本研究结果显示,治疗组患者治疗后HR低于对照组,与上述研究结果一致。O'NEAL等[19]研究表明,HR与HFpEF患者预后不良密切相关;最近一项荟萃分析表明,HR每增加10次/min,HFpEF患者全因死亡风险增加4%〔95% CI(2%,6%)〕,心血管死亡风险增加6%〔95% CI(2%,10%)〕,心力衰竭住院风险增加5%〔95% CI(1%,8%)〕[20]。
伊伐布雷定可通过选择性和特异性抑制If来抑制窦房结的自发起搏活动,可在降低HR的基础上不影响心肌收缩和/或舒张功能和外周血管阻力。HFpEF患者HR升高可增加心肌能量消耗,同时缩短心肌舒张期,致使冠状动脉灌注不足,进而导致心功能恶化[21]。本研究结果显示,治疗组患者治疗后6MWD、左房室瓣血流持续时间长于对照组,LVEDVI高于对照组,血浆NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees低于对照组,表明伊伐布雷定可有效延长左房室瓣血流持续时间,提高LVEDVI,降低血浆NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees,并增加6MWD,可见该药物可有效改善HFpEF患者心功能。此外,两组患者不良反应发生率间无统计学差异,表明伊伐布雷定并未增加HFpEF患者不良反应,具有一定安全性。
综上所述,伊伐布雷定可有效改善HFpEF患者HR及心功能,且安全性高;但本研究纳入样本量较小,且并未持续跟踪调查,结论仍需扩大样本量、联合多中心、延长随访时间进一步研究证实。
作者贡献:刘媛媛进行文章的构思与设计,研究的实施与可行性分析,数据收集、整理、分析,结果分析与解释,并负责撰写论文及论文的修订;张宏波负责文章的质量控制及审校,并对文章整体负责、监督管理。
本文无利益冲突。