青年缺血性卒中病因诊断的性别差异研究

朱 琳，姚 明，周立新，朱以诚，彭 斌，倪 俊

近年来，缺血性脑卒中发病率与发病年龄年轻化的趋势明显，在全球范围内，每年约有200多万青年人(18～50岁)患缺血性卒中[1，2]。由于青年缺血性卒中患者的致残率较高，且这部分患者由于预期寿命较长所带来的高昂医疗费用和劳动生产率损失，因此会对社会经济产生重大影响[3]。与老年人相比，青年缺血性卒中病因和危险因素存在较大的异质性，约1/3的青年卒中原因不明[4]，为临床规范化诊疗带来困难和挑战。既往研究证实，青年缺血性卒中的部分危险因素存在一定性别差异，如性激素暴露、遗传疾病等[5]，因此我们推测青年缺血性卒中的整体病因和危险因素具有性别差异，针对不同性别的青年缺血性卒中人群制定针对性的诊疗流程和预防措施，可能有助于改善青年缺血性卒中的预后。本研究旨在研究青年缺血性卒中患者在病因，临床特征及危险因素等方面的性别差异，为提高青年卒中病因规范化诊治水平提供一定支持证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性连续性收集并入组2013年1月-2019年1月就诊于北京协和医院神经内科的青年缺血性卒中患者。所有患者需符合急性缺血性卒中诊断标准，且年龄为18～50岁。排除标准：(1)出血性卒中；(2)静脉性梗死；(3)本次卒中是由于外科或血管介入操作所导致，如颈动脉内膜剥脱术、血管造影或支架术、心脏手术；(4)本次卒中是由于外伤直接导致。

1.2 资料收集 患者的所有资料均来自北京协和医院电子病历系统，通过此系统可以采集患者的人口学资料，缺血性卒中的临床表现、影像、辅助检查及出院时神经功能评估等。北京协和医院神经内科针对青年缺血性卒中制定了规范化的问诊及辅助检查等诊断流程(见图1)，尽可能明确卒中危险因素及病因。

本研究收集性别、年龄、入院时NIHSS评分、危险因素、病因诊断、头部影像及脑血管影像、辅助检查(包括凝血功能筛查、免疫指标筛查等)，出院时mRS评分。危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、冠心病、房颤、家族史、高同型半胱氨酸血症、偏头痛、口服避孕药等，其中常见心血管病危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、冠心病、房颤及家族史。

本研究收集了针对青年缺血性病因筛查进行的各项辅助检查，将检查主要分为脑血管筛查(包括颈动脉彩超、经颅多普勒超声、MRA、CTA及DSA)；易栓筛查(包括蛋白C、蛋白S及抗凝血酶)；HCY筛查、免疫指标筛查、心脏超声(包括心脏彩超、TCD发泡试验及经食道超声)；24 h心电监测、及脑脊液筛查等类别。

1.3 病因学分型 根据TOAST病因/发病机制分型标准(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)进行病因分型，分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞、小动脉闭塞、其他病因型及不明原因型。

1.4 统计学处理 所有统计学分析采用SPSS 19.0软件包进行，统计各个影响因素变量的Mean Rank(秩均值)，采用Kruskal-Wallis Test检验观察临床特征，病因分型及危险因素是否存在显著的性别差异，以P<0.05定义为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 青年缺血性卒中人口学及临床特征 共236例青年缺血性卒中患者符合入组标准，其中男性163例(69.1%，163/236);女性73例(30.9%，73/236)。发病年龄18～50岁，平均(37.4±8.10)岁。男性患者平均年龄(37.6±8.1)岁;女性患者平均年龄(37.0±7.6)岁。二者比较无显著差异(P=0.50)。所有患者入院时NIHSS评分为0～23分(平均为4.07分)，其中男性NIHSS评分平均为4.08分;女性为3.96分，二者比较无显著性差异(P=0.72)。所有236例患者中，223例出院时进行了mRS评分。将mRS 0～2分定位为预后良好,所有患者中预后良好比例为72.6%。其中男性患者中72.3%(112/155)预后良好;而女性患者中预后良好的比例为73.5%(50/68)，二者比较无显著性差异(P=0.85)(见表1)。

2.2 青年缺血性卒中危险因素及病因的性别差异 合并常见心血管病危险因素的青年卒中患者占67.4%(159/236)其中高血压是最常见危险因素，占43.6%(103/236)，其次为吸烟33.5%(79/236)和高血脂31.4%(74/236)。其中男性患者合并常见心血管危险因素的比例为78.5%(128/163);而女性患者合并常见心血管危险因素的比例为42.5%，(31/73)，二者比较具有显著差异(P=0.000)(见表2)。所有患者均根据TOAST分型进行病因分类，大动脉粥样硬化性最常见，占39.0%(92/236)，其次为其它病因卒中(76/236，32.2%)、不明原因卒中(34/236，14.4%)、小动脉闭塞(18/236，7.6%)及心源性栓塞(16/236，6.8%)。在其他病因中，本研究共确定18种病因，其中烟雾病为最常见病因占8.9%(21/236)，其次为动脉夹层，占5.1%(12/236)及抗磷脂抗体综合征3.4%(8/236)。不同性别进行病因分析，结果显示青年卒中病因分布上存在显著的性别差异(P=0.000)，男性患者大动脉粥样硬化最常见(50.3%);而女性患者其它病因最常见(50.7%)(见表2)。

2.3 青年缺血性卒中病因筛查手段的性别差异 所有236名患者中，最常进行的辅助检查类别为脑血管项目筛查(204/236，86.4%)，其次为免疫学筛查(162/236，68.6%)、HCY筛查(149/236，63.1%)及心脏超声筛查(146/236，61.9%)。从诊断价值比较，脑血管筛查的结果阳性发现率较高，而心脏超声及Holter检查的阳性发现率较低(见图2)。

本研究对脑血管筛查、HCY筛查、高凝筛查、和免疫筛查的结果进行了性别差异的比较，发现女性患者的易栓筛查异常比例显著高于男性[51.4%(18/35) vs 14.9%(11/74)，P=0.000];而男性患者HCY升高比例显著高于女性[56.3%(63/112) vs 27.0%(10/37)，P=0.001]。男女患者在脑血管筛查，免疫筛查的异常结果比例无显著差异(见表3)。

表1 青年缺血性卒中人口学，临床特征性别差异比较

表2 青年缺血性卒中危险因素及病因特征的性别差异比较

表3 青年缺血性卒中辅助检查异常比例的性别差异比较

图1 青年缺血性卒中诊断流程。所有青年缺血性卒中患者均应接受规范化的问诊，随后进行包含T1、T2、Flair、DWI及T2*序列的MRI检查。结合患者临床及影像特征等线索，由脑血管专业组医生制定病因筛查方案，个体化选择辅助检查，如脑血管筛查、心源性栓塞筛查及其他辅助检查

图2 青年缺血性卒中各项辅助检查诊断价值比较，发现脑血管筛查的阳性发现率较高，而心脏超声及Holter的诊断阳性发现率较低

3 讨 论

本研究结果显示青年缺血性卒中病因复杂，应用规范化的病因筛查流程85%以上的患者均可明确病因。青年缺血性卒中患者病因及危险因素存在显著的性别差异，男性患者更多为大动脉粥样硬化性卒中，而女性患者更多为其它少见病因，如烟雾病等;危险因素方面男性患者合并常见卒中危险因素多于女性。研究同时发现，不同性别患者病因筛查项目异常比例存在显著差异。上述差异提示未来制定青年缺血性卒中的病因筛查流程、诊断和治疗方案等决策时需考虑性别因素。

缺血性卒中好发生于老年人群，但受生活方式的改变以及社会压力增加等因素影响，缺血性卒中发病呈现年轻化趋势，青年卒中发病率逐年升高。近年的流行病学研究表明，世界各国的青年缺血性卒中发病率在近几十年来增加了约40%[1,4,6]。目前针对老年人群缺血性卒中的病因、危险因素及治疗研究已经取得了重要成果，并在世界范围内发布了较多规范化的临床诊疗指南，我国各级医院在缺血性脑卒中诊疗方面也逐渐规范化，发病率和致残率显著下降[1]。然而，针对青年卒中患者的研究相对较少，临床中多数都是沿用老年人群的证据，青年缺血性卒中的精细化诊疗存在一定的困难和挑战。本研究对于青年缺血性卒中患者进行系统分析，提出危险因素、病因筛查、病因诊断等方面的性别差异，为今后青年卒中的规范化诊疗提供重要参考。

首先，青年卒中病因复杂，本研究显示可确定的青年缺血性卒中病因多达20余种。既往针对缺血性卒中的病因分型多采用TOAST分型，而TOAST分型主要是基于老年卒中人群的研究[7]。与国外其它青年卒中的病因研究结果类似[8,9]，本研究中按TOAST分型对青年卒中患者病因进行分类，约50%的患者为其他原因或原因不明型，特别是女性，约75%的患者为其它原因或原因不明型，由此可见，TOAST分型并不能清晰的反映青年缺血性卒中的病因分类，未来还需建立针对青年缺血性卒中的病因分类方案，以提高规范化诊断水平。从现有的TOAST分型上看，青年缺血性卒中病因上存在着显著的性别差异，虽然男性女性患者卒中发病年龄相近，但男性患者病因更多为早发动脉粥样硬化;而女性患者多为其它少见病因或原因未明，此结果提示应针对不同性别患者制定个体化的病因诊断流程，男性患者更应重视动脉粥样硬化的筛查和进一步预防和治疗;而女性患者的卒中病因诊断方面更应着重筛查动脉粥样硬化以外的原因。

既往对青年缺血性卒中的危险因素认识存在偏差，针对青年重视少见病因及危险因素的筛查，而忽视了常见卒中危险因素如高血压、高血脂、吸烟等的重要影响。本研究结果显示2/3以上的青年缺血性卒中患者存在至少一种常见心脑血管危险因素，与既往的欧美研究结果基本一致[10～12]。这些常见卒中危险因素不仅仅与早发动脉粥样硬化密切相关，有研究提示常见危险因素也可能作为一种增加血栓风险的因素在其他病因所致的急性卒中过程中起到促发作用[13]。因此，在青年缺血性卒中诊治流程中，筛查并控制常见卒中危险因素至关重要。

本研究显示，男女患者在发病年龄和临床症状方面无显著差异，但在是否合并常见卒中危险因素中，男性患者显著高于女性。考虑与以下因素有关：(1)青年男性与女性生活习惯不同，男性吸烟、饮酒及肥胖者多于女性，而上述因素均为早发动脉粥样硬化的明确危险因素；(2)青年男性中高血脂患者较女性多；(3)高血压是脑卒中的第一位的危险因素。我国青年高血压(≤45岁)发病情况的研究表示，青年高血压人群中，男性原发性高血压72.3%，男性继发性高血压为66.9%，均明显高于青年女性[14]； (4)高同型半胱氨酸血症是青年缺血性脑卒中的一个独立危险因素，高同型半胱氨酸血症可引起血管内皮细胞受损、平滑肌细胞增殖、脂质过氧化，这些均与动脉粥样硬化密切相关[15,16]。西安不同性别血清同型半胱氨酸水平研究显示，纯合突变基因(T677T)在人群中占73.5%，男女无统计学差异，但高T677T基因型合并叶酸缺乏者更容易导致血清HCY水平升高，且叶酸缺乏者中男性较女性更容易导致高HCY血症[17,18]。基于上述原因，本研究发现男性青年缺血性卒中患者更易合并常见危险因素，提示临床中我们更应重视男性患者常见卒中危险因素的筛查与控制。

在青年缺血性卒中临床诊疗过程中，因考虑到病因复杂，常采用大量的辅助检查方法。本研究也探讨了各类辅助检查方法的诊断价值，结果显示脑血管狭窄的筛查及高同型半胱氨酸血症的筛查的诊断价值较高，而心脏超声、Holter及脑脊液等检查的诊断价值较低。同时本研究也发现，男性患者HCY筛查的阳性率显著高于女性，而易栓筛查在女性患者的阳性率显著高于男性。提示在临床诊疗过程中，应结合性别差异，并根据患者病史特征进行有针对性的病因筛查，避免不必要的辅助检查。

综上所述，青年缺血性卒中病因和危险因素方面存在显著性别差异。相较于女性，男性患者常见卒中危险因素更多见；此外，青年缺血性卒中病因多样，且存在显著性别间差异，男性大动脉粥样硬化多见，女性多为其它少见病因或原因未明。研究结果提示临床工作中在青年卒中病因诊断和危险因素筛查过程中应考虑性别因素，有助于优化诊断流程，改善患者预后。青年男性需加强常见危险因素的筛查和控制，如血压管理、控制血脂血糖、戒烟酒及适量运动；青年女性需注意有无妊娠、产褥期、口服避孕药及偏头痛、高凝及免疫因素等特殊原因或危险因素并及时处理。由于本研究为单中心回顾性研究，存在一定局限性，未来仍需要更多临床进一步完善。