GDP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的疗效及预后的影响因素

王美佳 钟旭书 曾依伶 廖已函

非霍奇金淋巴瘤(NHL)原发于淋巴结和(或)其他器官淋巴组织，发病率较高，约占每年新发肿瘤性疾病的4%，居血液系统实体恶性肿瘤中发病率首位[1]。NHL根据癌细胞起源大致可分为B细胞、T细胞及NK/T细胞淋巴瘤，具有较高的异质性和侵袭性，部分患者经一线治疗后仍出现复发、病情进展或者原发性耐药[2]。吉西他滨(GEM)有自我增效的特点，且对多药耐药的肿瘤细胞更敏感，因此以GEM为主的化疗方案成为治疗复发/难治性淋巴瘤的较好选择[3]。GEM联合顺铂的GDP化疗方案在复发/难治性NHL治疗中也取得了良好效果[4]。但临床对行GDP化疗NHL患者预后影响因素的研究较少。本研究观察GDP方案治疗NHL的近期疗效，分析影响患者预后的相关因素，以期为进一步改善患者预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2015年1月到2016年6月我院80例行GDP治疗的NHL患者。纳入标准：符合《血液病诊断及疗效标准(第3版)》中NHL诊断标准者；年龄>18岁者；复发/难治性NHL。排除标准：合并其他恶性肿瘤或重要脏器功能不全者；存在本研究药物禁忌证者；临床资料不全者；中途失访者。80例患者中男性47例，女性33例；年龄≥60岁有23例，<60岁有57例，平均(55.27±6.74)岁；临床分期Ⅰ期9例，Ⅱ期24例，Ⅲ期31例，Ⅳ期16例；病理类型B细胞型51例，T细胞型29例；最大肿瘤直径≥5 cm有22例，<5 cm有58例，平均(3.86±1.27)；结外病变数≤1枚有66例，≥2枚有14例。

1.2 治疗方法

GDP方案化疗：吉西他滨1 000 mg/m2，d1、d8，静脉滴注；顺铂25 mg/m2，d1～d3，静脉滴注；地塞米松40 mg，d1～4，静脉滴注。3周为1个周期，均治疗2～6个周期。

1.3 观察指标

2个周期化疗后评价近期疗效[5]，完全缓解(CR)：肿瘤病灶消失，淋巴结长轴<10 mm或目标病灶的体积下降≥30%，但PET-CT结果阴性；部分缓解(PR)：目标病灶的体积下降≥30%，但PET-CT阳性；稳定(SD)：目标病灶的体积下降<10%，或目标病灶的体积增加≤20%；进展(PD)：目标病灶的体积增加>20%，或治疗前长径<15 mm的淋巴结治疗后增加了5 mm且其长径>15 mm，或出现新的病灶。总有效率(ORR)：(CR+PR)/总例数×100%。记录不良反应情况，按WHO对抗癌药物的急性与亚急性反应的标准分为0～Ⅳ度。以查阅临床病历、随访资料等方式统计患者以下指标：①一般情况：性别、年龄、临床分期、病理类型、淋巴瘤国际预后指数(IPI)、肿瘤最大径、结外病变数、B症状、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、血清β2微球蛋白(β2-MG)水平。②远期预后：持续随访至获得临床结局，最长随访时间为开始治疗后3年，随访方式为电话、门诊、网络通讯(微信、QQ)等，统计患者生存情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件，检验水准α=0.05。计数资料用n(%)描述，绘制Kaplan-Meier生存曲线分析患者预后情况，生存率的比较采用Log Rank检验，预后影响因素分析采用COX回归分析。

2 结果

2.1 近期疗效

80例NHL患者行GDP化疗2个周期后CR 11例(13.75%)，PR 41例(51.25%)，SD 19例(23.75%)，PD 9例(11.25%)，ORR 65.00%。

2.2 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制，其中血小板减少、中性粒细胞减少Ⅲ～Ⅳ度发生率分别为21.25%、15.00%。其次为胃肠道反应，多在Ⅲ级以下。见表1。

表1 GDP方案化疗NHL患者不良反应发生情况(例，%)

2.3 远期预后情况

80例NHL患者中位生存时间为27.10个月，1、2、3年总生存率分别为82.50%、53.75%、36.25%。见图1。

图1 Kaplan-Meier生存分析

2.4 预后单因素分析

患者的3年总生存率与临床分期、IPI、结外病变数、B症状、血清LDH水平、血清β2-MG水平、近期疗效等因素有关(P<0.05)。见表2。

表2 行GDP化疗NHL患者的预后单因素分析(例，%)

2.5 行GDP化疗NHL患者的预后COX回归分析

临床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI>2分、有B症状、近期疗效为(SD+PD)是影响行GDP化疗NHL患者的预后的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 行GDP化疗的NHL患者预后的COX回归分析

3 讨论

NHL是一组起源于B细胞、T细胞或NK细胞的异质性淋巴细胞异常增殖性疾病，其在我国发病人数远高于欧美国家[6]。NHL可发生于任何年龄段，以青壮年多见，多数病情进展迅速。

CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)是NHL初治的首选标准治疗方案，近年来在NHL治疗中取得了较为满意的效果[7]。但仍有部分患者在CHOP方案治疗后短期内出现复发、病情进展。GEM是一种新型脱氧胞苷类似物，具有广谱抗肿瘤活性，属抗代谢类抗癌药，其具有细胞周期特异性，主要作用于S期(DNA合成)细胞，也可阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程[8]。同时，GEM还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用[9]。本研究中，80例NHL患者行GDP化疗2个周期后ORR 65.00%，主要不良反应为骨髓抑制，其中血小板减少、中性粒细胞减少Ⅲ～Ⅳ度发生率分别为21.25%、15.00%；GDP方案治疗NHL疗效、耐受性良好。王浩等[10]研究也取得了相近结果。

目前针对行GDP化疗NHL患者预后影响因素类报道较少，本研究进一步对此展开分析。大量研究表明，NHL的预后与临床分期有关，随临床期别升高3年存活率降低[11]。本研究中，NHL患者3年总生存率在临床分期上差异有统计学意义，COX回归分析显示临床分期Ⅲ～Ⅳ期是影响NHL患者的预后的独立危险因素，考虑与临床期别的增高，NHL癌灶侵及的范围增大，治疗后局部复发、转移率增加有关。也有研究认为，临床分期对NHL预后影响固然重要，但NHL多为全身性疾病，具有多中心起源和远距离播散及结外侵犯的特点，使临床分期与预后判断存在一定的差距，可结合病理分型等其他因素综合判断[12]。Hüttmann等[13]研究显示IQQPI结合了年龄、分期、体能状态、LDH、结外受侵等多方面因素，可预测复发弥漫大B细胞淋巴瘤的预后，且IPI指数是复发外后T细胞淋巴瘤总生存期及无进展生存期的预后影响因素。本研究也显示，行GDP化疗NHL患者的3年总生存率在IPI上差异有统计学意义，IPI>2分是影响患者的预后的独立危险因素，与上述研究基本一致。有B症状显示了NHL患者全身症状的严重性，美国国家综合癌症网将B症状作为NHL的不良预后因素[14]。本研究也获得了一致结果。此外，本研究还发现，近期疗效为(SD+PD)是影响行GDP化疗NHL患者的预后的独立危险因素，考虑其原因为，近期疗效为(SD+PD)不仅显示NHL患者在经2个周期GDP方案化疗后病情并未稳定甚至进展，还显示患者可能存在复发耐药。马肖容等[15]研究显示，NHL首次挽救性化疗取得CR+PR的患者相比SD+PD患者在3年总生存期上差异显著，首次挽救化疗疗效是影响患者OS的一个预后因素，与本研究基本一致。

综上所述，GDP方案治疗NHL的疗效及患者耐受性良好，临床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI>2分、有B症状、近期疗效为(SD+PD)者预后较差，此类患者应加强随访，并积极干预。