氟尿嘧啶植入剂在原发性肝癌切除术中的临床应用效果

何 芳 曾彩雯

原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，目前在我国发病率居恶性肿瘤第4位，并且单纯手术治疗存在较高的术后转移率及复发率，因此如何降低原发性肝癌术后的复发率和转移率显的尤为重要[1-3]。许多研究报道，术中通过腹腔内给予化疗药物如顺铂、5-Fu、羟基喜树碱或缓释Sinofuan以消除癌细胞从而预防肿瘤的复发[4]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是常见的和有效的用于原发性肝癌的化疗药物，氟尿嘧啶植入剂具有作用持续时间长，在靶向病变部位能达到最大药物浓度，而术中植入不通过胃肠道的吸收可减少全身不良反应，在减少药物流失的同时最大限度地利用药物。本研究主要观察氟尿嘧啶植入剂在原发性肝癌切除术术中使用的有效性及安全性，具体内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月我院收治的资料完整的符合入选标准的原发性肝癌患者86例。入选标准：①术前所有患者均为首次发病且临床诊断为原发性肝癌；②术前均未接受介入、放射治疗及化疗性栓塞治疗(TACE)；③患者病历及临床资料完整。排除标准：①非肝细胞性肝癌；②合并严重基础疾病的患者；③妊娠期、哺乳期患者；④有2种及2种以上的癌症患者。对照组为接受单纯手术治疗，观察组为接受手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂治疗。观察组42 例，平均年龄(53.5±9.2)岁。对照组44 例，平均年龄(51.5±10.3)岁。2组患者的一般资料年龄、性别、临床分期及肿块大小等方面比较不具有统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 2组一般资料比较/例

1.2 实验方法

对照组患者单纯接受肝癌肿瘤切除术，观察组患者在肿瘤切除术的同时取氟尿嘧啶植入剂600 mg，分别播散于肝切部位、局部淋巴引流区域、网膜组织中。2组患者的均接受相同的术后护理及用药治疗。

1.3 观察指标

①肿瘤病灶变化：根据世界卫生组织(WHO)的判断评价标准，分析比较2组患者接受治疗后3个月病灶范围及体积的变化情况；②血清学相关指标：分析比较2组患者手术前及治疗后1周血清学相关指标ALT、AST、WBC、AFP、尿素氮及肌酐的变化情况；③免疫功能：观察2组患者手术前及治疗后1周T细胞亚群水平包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+变化情况；④复发转移率：术后对患者进行随访，总时间为2年，术后1年内每3月复查1次，以后每半年复查1次，分析比较2组患者术后肿瘤病灶的复发转移率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者治疗后病灶变化

观察2组患者治疗前后病灶变化情况，观察组患者术中使用氟尿嘧啶植入剂治疗后，CR(33.33%)及 PR(47.62%)均显著高于对照组患者(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者术后肿瘤病灶差异比较(例，%)

2.2 2组患者治疗前后血液学指标比较

分别记录2组患者术前及术后1周肝肾功能、血常规、甲胎蛋白值的变化，结果显示术前2组患者白细胞计数、肝肾功能及甲胎蛋白值比较均无显著性意义(P>0.05)；2组患者术后白细胞计数、丙氨酸转氨酶和尿素氮值较术前均有一定升高，但2组间差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能与患者术后应激状态及炎症反应相关。观察组患者接受氟尿嘧啶植入剂治疗后的血清AFP水平明显低于对照组患者(P<0.05)，表明氟尿嘧啶植入剂对原发性肝癌的治疗具有一定价值。见表3。

表3 2组患者治疗前后血液学指标比较

2.3 2组患者治疗前后免疫功能T细胞亚群水平比较

分别记录2组患者术前及术后1周免疫功能T细胞亚群水平的变化，治疗前2组患者的T细胞亚群水平不具有统计学差异(P>0.05)，观察组患者接受术中氟尿嘧啶植入剂治疗后，CD4+、CD4+/CD8+ 水平高于对照组，CD8+ 水平低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者接受不同治疗方案前后的T细胞亚群水平比较

2.4 2组患者治疗前后肿瘤病灶的复发转移情况

术后随访24个月的调查结果显示，2组患者3个月及6个月的复发转移率无明显差异(P>0.05)，观察组患者12个月及24个月后的肿瘤病灶的复发转移率分别为4.76%及7.14%，观察组患者12个月及24个月后肿瘤病灶的复发转移率均低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者术后复发转移情况比较(例，%)

3 讨论

原发性肝癌发病率呈逐年递增的趋势，并且肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%，因此肝癌的治疗显得尤为重要[5]。目前肝癌的治疗手段相对来说比较多，包括手术、放疗、介入等常规治疗，以及射频消融、瘤内无水酒精注射、聚焦超声热疗等局部治疗手段，这些新的治疗方法可让部分患者获益。目前研究发现，术前已存在微小播散灶或者多中心发生，且微小病灶无法通过手术切除，可能与术后肿瘤早期复发相关[6]，所有患者术后需要接受密切随访。

肝癌术后无瘤及总体生存率未出现明显的提升，术后复发转移仍是大多数肝癌患者术后死亡的重要原因，相关统计显示肝癌术后5年总体生存率仍仅为15%～40%，术后2年复发率达60%～80%[7]。姚文娟等通过肝细胞性肝癌术后复发危险因素的Meta分析显示[8]，患者术后1年复发率为38.7%、2年复发率为57.9%。大量临床资料表明肿瘤浸入浆膜或手术将剥脱性癌细胞植入腹腔是导致腹腔恶性肿瘤局部复发及门静脉系统肝转移的主要原因[9]。外科手术操作和刺激均可以增加癌细胞脱落，腹膜脱落细胞的转移将直接导致患者术后的复发、死亡及非常低的5年生存率。文献研究显示，在原发病灶切除后，7天内残留的癌细胞对腹腔内化疗最敏感，因此，这是杀死术后残留癌细胞和微小转移的最好时间[10]。然而手术后7天内，由于体质不良和切口愈合不完全易引起严重全身反应，该时期患者不适合接受外周静脉化疗，故术中用药是进行化疗的最好时机[11]。术中腹腔内植入缓释制剂具有以下特点：药物持续作用时间长，可以持续几天、几个月、甚至几年；缓慢控制释放，5-FU缓慢释放以减少全身毒性；靶向给药，在目标病灶区域可达到最高药物浓度，并且用药剂量小，可减少全身毒性；有效利用药物避免肝脏首过效应[12-14]。一项动物实验表明，氟尿嘧啶静脉给药12 h后其药物浓度降至肿瘤抑制浓度以下，然而氟尿嘧啶缓释植入剂局部使用240 h后仍然能够维持有效的抗肿瘤药物浓度[15]。因此，早期应用局部腹腔内缓释化疗可以保持较高的药物浓度和更长的作用持续时间，从而实现靶向给药并降低全身毒性。

目前较多学者推荐在术中使用氟尿嘧啶植入剂进行局部高浓度化疗[16]。李珊等研究发现光动力治疗与氟尿嘧啶植入剂联合应用能够更有效地抑制肝肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期，促进细胞凋亡，且无降低荷瘤小鼠免疫力的风险[17]。徐刚等研究表明术中植入氟尿嘧啶植入剂可有效降低原发性肝癌患者的术后复发率，提高原发性肝癌的治疗效果[18]。本次实验结果发现，2组患者术前及术后各项血液学指标如肝肾功能、血常规均无显著性差异(P>0.05)，说明在常规肝癌切除术中给予氟尿嘧啶植入剂治疗安全性较高；观察组患者接受氟尿嘧啶植入剂治疗后的血清AFP水平均明显低于对照组患者(P<0.05)，而甲胎蛋白(AFP)是公认的肝癌辅助诊断指标，临床中常用于评价肝癌复发情况，其水平的高低与肿瘤大小相关，因此AFP 水平可以在一定程度上反映肿瘤的大小[19-20]。由此可见，氟尿嘧啶植入剂对原发性肝癌的治疗具有一定价值。通过比较2组患者术前及术后1周免疫功能T细胞亚群水平发现，结果显示观察组患者接受治疗后的免疫功能明显改善，说明局部应用氟尿嘧啶植入剂进行高浓度化疗有利于患者自身细胞免疫功能的恢复。通过比较2组患者治疗后病灶变化、术后复发转移率发现，观察组患者CR(33.33%)及PR(47.62%)显著高于对照组患者(P<0.05)；并且观察组患者12个月及24个月后肿瘤病灶的复发、转移率明显低于对照组(P<0.05)。说明术中给予氟尿嘧啶植入剂可有效减少术后早期肿瘤的复发、转移率，提高患者长期治疗效果。

综上所述，术中给予氟尿嘧啶植入剂可有效降低原发性肝癌患者术后的复发、转移率，增强患者免疫力，提高原发性肝癌的长期治疗效果。