MRS联合FL导航手术与常规显微外科手术治疗幕上高级别胶质瘤的效果及预后对比

陈 辉 薛 峰 陈登奎 游 潮 彭宗军 吴小聪 杨跃辉

脑胶质瘤是起源于神经胶质细胞的颅内肿瘤，其发病率占颅内肿瘤的35.2%～61.0%[1]。多发生于幕上，根据其分化程度可分为低级别和高级别胶质瘤。该病治愈率低、复发率高，尤其是幕上高级别胶质瘤，肿瘤广泛浸润、边界不清造成手术全切除困难，患者预后较差[2-3]。近年来荧光素钠(fluorescein sodium，FL)肿瘤染色技术的发展为胶质瘤全切术带来了新的契机，能准确判断肿瘤边界，在保证不损伤重要脑部功能区的前提下尽可能将肿瘤全切，也降低了因脑部损伤导致的术后并发症及致残[4-5]。磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前无创性观察脑部组织代谢及生化的影像学技术，通过反映肿瘤生化代谢的异常区域辅助定位肿瘤[6]。MRS联合FL导航手术作为新技术在国内开展较少，本研究回顾性分析我院幕上高级别胶质瘤患者进行MRS联合FL导航手术的效果，并与常规显微外科手术相比较，探讨其临床价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年12月至2018年2月我院神经外科收治的62例幕上高级别胶质瘤患者。纳入标准：符合幕上高级别胶质瘤的诊断标准[7]，WHO分级为3～4级；患者首次发病且于我院进行首次手术；病例资料、各项头颅CT、MRI检查结果齐全。排除标准：幕下或脑桥胶质瘤、分化良好的低级别胶质瘤；既往颅内手术史；脑胶质瘤复发；合并其他恶性肿瘤；手术禁忌症者；失访患者。根据患者手术方式不同，35例患者采用MRS联合FL导航手术纳入观察组，27例患者采用常规显微外科手术纳入对照组。观察组男性20例，女性15例；年龄25～66岁，平均年龄(48.33±10.25)岁；平均肿瘤体积(40.87±12.39)cm3，WHO分级：3级18例，4级17例；术前肌力：无偏瘫14例，轻瘫10例，不完全性瘫7例，完全瘫4例；语言功能区受累7例。对照组男性13例，女性14例；年龄29～74岁，平均年龄(51.42±9.83)岁；平均肿瘤体积(44.07±15.12)cm3，WHO分级：3级15例，4级12例；术前肌力：无偏瘫7例，轻瘫12例，不完全性瘫6例，全瘫2例；语言功能区受累4例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均进行MRI扫描，设备为飞利浦Multiva 1.5T磁共振扫描仪。检查前去除患者身上金属物品，患者仰卧位，头先进，采用8通道头颅正交线圈，扫描部位靠近主磁场和线圈中心，定位双眉中间连线，进行横断位、矢状位、冠状位扫描。扫描范围为后颅窝底至颅顶整个病变范围。采用phase FOV缩短扫描时间，添加上下饱和带消除脑脊液、血管搏动伪影。常规DWI序列、T1WI、T2WI加权序列，若有异常高信号加扫FS T1WI序列。注射造影剂钆喷酸葡胺0.1 mmol/kg增强扫描。参数：FOV 20～24 cm，层厚5～6 cm，矩阵256×256。

对照组患者进行常规显微外科手术，使用FDiMexcelim-04神经外科手术导航系统，重建MRI三维图像，标记肿瘤和功能区。在导航系统上进行空间配准，使患者脑部解剖结构与MRI图像准确对应，进行注册，注册误差<3 mm。然后根据导航系统确定肿瘤组织后，进行肿瘤切除。

观察组患者进行MRS联合FL导航手术。术前先进行MRS检查，根据MRI扫描结果对病变部位感兴趣区进行MRS检查。波谱成像对运动较为敏感，检查时严格制动。三平面定位像，在每一平面均大范围扫描，覆盖全脑，利于波谱定位，两次采集T1序列，AxT1 LOC纯轴位横断面T1定位，Oax T1 flair斜位横断面定位，在矢状面图像中定位横断面，平行于胼胝体前后缘，添加上下饱和带，消除血管搏动伪影。两次采集，增加灰白质对比度，提高信噪比。进行单体素波谱预扫描，在纯轴位T2定位像上定位，大小20×20×20 mm，PRESS序列扫描，TR时间1500，TE时间35，层厚为5 mm，间隔0，矩阵112×112 mm。扫描数据经工作站处理后，生成FA彩色编码方向图。确定4个感兴趣区区域，重建对侧皮质脊髓束，软件自动计算纤维数、体积、FA值，测定N-乙酰天冬氨酸、肌酸、胆碱的峰下面积，及比值。患者接受FL导航手术，预先FL皮试(美国爱尔康公司)无过敏反应后，将FL稀释至1%静脉推注，剂量3 mg/kg。推注60 min行开颅手术，暴露病灶后调整灯光达到理想荧光效果，显微镜观察病灶肿瘤组织的荧光显影。肿瘤实质呈现强荧光，肿瘤边界和肿瘤周围水肿区域呈现弱荧光或无荧光。区分肿瘤和正常脑组织边界后，进行肿瘤切除。

1.3 观察指标

术后所有患者复查头颅MRI，了解肿瘤切除程度，比较两组患者的肿瘤全切率。进行长期随访，时间截止至2019年4月。术后1个月时观察患者偏瘫情况。术后3个月时，观察患者预后，对患者进行Karnofsky功能状态评分，其中评分≥80分为生活自理，60～79分为生活不完全自理，<60分为完全依赖[8]。其中生活自理、生活不完全自理判定为预后良好，完全依赖判定为预后不良[9]。比较两组患者的预后良好率。记录患者生存时间，比较两组患者的1年存活率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者肿瘤切除情况比较

观察组患者的肿瘤全切率为94.29%，明显高于对照组的70.37%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者肿瘤切除情况比较(例,%)

2.2 两组患者偏瘫情况比较

术前两组患者偏瘫情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后1个月，观察组患者的偏瘫情况较对照组有明显好转，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者偏瘫情况比较/例

2.3 两组患者预后比较

术后3个月，观察组中预后良好31例，预后不良4例，其中生活自理者19例，生活不完全自理者12例，完全依赖者4例。对照组中预后良好17例，预后不良10例，其中生活自理者7例，生活不完全自理者10例，完全依赖者10例。观察组患者的预后良好率为88.57%，明显高于对照组的62.96%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者预后比较(例，%)

2.4 随访结果

对62例患者进行8～24个月随访，随访中位时间为16个月。观察组35例患者，死亡12例，存活23例。观察组患者的生存时间为4～24个月，中位生存时间为17个月。死亡患者中，WHO分级3级5例，4级7例；肿瘤部分切除患者2例，全部切除患者10例。4例患者于术后3～6个月内肿瘤复发死亡，3例患者于术后6～12个月内肿瘤复发死亡，5例患者于术后第2年肿瘤复发死亡。对照组27例患者，死亡17例，存活10例。对照组患者的生存时间为4～21个月，中位生存时间为14个月。死亡患者中，WHO分级3级7例，4级10例；肿瘤部分切除患者8例，全部切除患者9例。4例患者于术后3～6个月内肿瘤复发死亡，5例患者于术后6～12个月内肿瘤复发死亡，8例患者于术后第2年肿瘤复发死亡。

观察组患者1年存活率为80.00%(28/35)，对照组患者1年存活率为66.67%(18/27)，两组患者1年存活率比较，差异无统计学意义(χ2=1.415，P=0.234)。观察组患者的累积存活率高于对照组(χ2=4.020，P=0.045)，生存曲线见图1。

图1 两组患者生存曲线图

3 讨论

幕上高级别胶质瘤借助MRI成像和导航系统进行手术切除是公认有效的治疗方法，做到肿瘤全切或次全切尽可能减轻肿瘤对神经的压迫负荷，恢复患者神经功能，提高生活质量[10]。多项研究表示[11-12]，肿瘤全切除相比部分切除，患者肿瘤复发的几率越小，生存时间也更长；肿瘤切除越彻底，也有利于提高术后放化疗的有效率。

MRS在脑部肿瘤的诊断中具有重要价值，通过各种能量代谢提示物反映脑组织代谢和生化变化。MRS基于化学位移原理，根据磁场依赖性反映分子结构[13]。N-乙酰天冬氨酸、肌酸均为脑组织能量代谢的重要物质，反映神经元活动和细胞坏死，是神经元密度和生存的标志物，若其降低可认为神经元受损。胆碱是评价脑肿瘤的重要标志物，几乎在所有脑肿瘤中升高，肿瘤恶性程度越高，代谢越活跃，胆碱比值越高，同时神经受损越严重，N-乙酰天冬氨酸水平下降[14]。曹红磊[15]研究报道，其灵敏度为87.5%，特异度为72.1%，准确率较好。根据这些变化可以判断肿瘤区域的边界，为肿瘤准确定位提供参考，国外也将其作为患者预后随访诊断的重要方法[16]。

FL是一种具有荧光特性的染料，在医学诊断中应用广泛，最初应用于眼底血管造影。由于幕上高级别胶质瘤浸润性生长使血脑屏障破坏，血管内皮细胞紧密连接的超微结构被破坏，FL可通过被破坏的血脑屏障进入肿瘤组织染色。FL能根据荧光强度辅助判断肿瘤边界，寻找深部微小病变，有利于提高全切率，减少肿瘤残余。陈迪等[17]研究表示，患者染色组织与术后病理检查结果高度一致，识别胶质瘤范围的灵敏度为91.7%，特异度为90.0%，且该法安全无毒，不良反应少，十分可靠。

本研究比较MRS联合FL导航手术与常规显微外科手术治疗幕上高级别胶质瘤的应用效果，结果显示，观察组患者的肿瘤全切率为94.29%，明显高于对照组的70.37%，这与田海龙等[18]研究报道一致，说明MRS联合FL能准确定位肿瘤、区分肿瘤边界，提高肿瘤全切率。术后1个月，观察组患者的偏瘫情况较对照组有明显好转；术后3个月，观察组患者的预后良好率为88.57%明显高于对照组的62.96%。提示MRS联合FL导航手术的效果更好，有助于改善患者预后，其原因主要与肿瘤全切率较高、神经功能恢复较好有关。

由于MRS联合FL导航手术在国内尚处于起步阶段，对延长幕上高级别胶质瘤患者的存活期的证据尚不充分，缺乏大样本研究支持。田海龙等[18]研究表示，应用MRS联合FL导航手术的胶质瘤患者，术后1年的无进展生存率可达74%。本研究中，观察组患者1年存活率为80.00%，略高于对照组患者的66.67%，但统计分析并无显著差异，可能是样本量较少、观察时间较短等导致的系统偏倚。此外，从生存曲线可知，观察组患者的累积存活率要高于对照组，观察组患者中位生存时间为17个月也略长于对照组的14个月，说明MRS联合FL导航手术相比常规显微外科手术，在一定程度上能延长患者生存期，提高存活率。

综上所述，幕上高级别胶质瘤采用MRS联合FL导航手术治疗，相比常规显微外科手术能明显提高肿瘤全切率，改善患者偏瘫情况，在一定程度上延长患者存活时间，患者预后更好。本研究也存在明显不足，样本量较少存在一定的研究偏倚，随访时间较短，未能观察3年以上的生存率。在后续研究中可进行多中心数据收集，延长随访时间得到准确的存活期，根据患者肿瘤分化病理程度进行分组细化，深入探讨MRS联合FL导航手术的疗效。