阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期食管癌的有效性和安全性分析

陈金虹 张 燕 鲁小敏

中晚期食管癌的主要治疗方法是放化疗和分子靶向治疗[1]。研究显示阿帕替尼可以通过抑制VEGFR-2(血管内皮细胞生长因子受体-2)从而影响酪氨酸激酶活性，目前临床上阿帕替尼在抑制肝癌及胃癌中抑制新生血管方面疗效显著[2]。替吉奥作为临床常用的抗肿瘤药物，属于氟尿嘧啶衍生物类，其主要成分包括吉美嘧啶、奥替拉西及替加，前两者属于生化调节剂，后者经代谢转化为5-氟尿嘧啶从而发挥抗肿瘤效果[3]。此次研究探讨阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期食管癌的有效性和安全性，为食管癌的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年6月至2019年6月我院食管癌患者86例，其中男性49例，女性37例，年龄21～85岁，平均年龄(60.45±2.21)岁，所有患者均为原发性食管癌，术后病理诊断为食管鳞状细胞癌。所有患者治疗前均经过全面检查，包括血液方面及影像学检查，同时满足下述标准：①根据TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期且既往没有接受过放化疗；②采用CT、MRI等研究方法测量肿瘤变化，根据RECIST实体瘤的临床疗效评估疗效[4]；③重要脏器基本正常，可以耐受化疗；④KPS(卡氏行为状态)评分≥60分；ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分0～2分[5]；⑤预计生存期大于3个月，且神志清楚，治疗依从性满意。纳入患者根据治疗方案不同，分为对照组(43例)及观察组(43例)，对照组采用阿帕替尼治疗，观察组采用阿帕替尼联合替吉奥治疗，两组患者的一般资料差异无统计学意义，具有临床可比性(表1)。本研究纳入患者均签署了知情同意书且经过医院伦理委员会审批。

表1 两组一般临床资料分析

1.2 治疗方法

全面评估后，对照组予以阿帕替尼治疗(每日一次，每次500 mg)，如果治疗期间出现严重的副反应，可以暂停治疗或者减量至250 mg；观察组在对照组的基础上予以替吉奥治疗(体表面积<1.25 m2，每次40 mg，每日2次；体表面积1.25～1.5 m2，每次50 mg，每日2次；体表面积≥1.5 m2，每次60 mg，每日2次)，治疗4周后评估两组的临床疗效、不良反应、KPS评分生活质量。

1.3 临床评判标准

1.3.1 RECIST实体瘤临床疗效评估标准 ①完全缓解(CR)：肿块与临床症状消失；②部分缓解(PR)：症状缓解明显，肿块缩小>1/3；③稳定(SD)：缓解明显，肿块缩小介于1/5～1/3；④进展(PD)：症状未缓解，肿块缩小<1/5。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2 不良反应发生情况 参照WHO 分度标准，如下：Ⅰ级：轻微反应；Ⅱ级:中度，可耐受；Ⅲ级:重度，难以耐受；Ⅳ级:剧烈反应，完全无法耐受[6]。

1.3.3 KPS评分生活质量 ①改善：增加超过10分；②下降：下降超过10分；③稳定：介于改善和下降之间。改善和稳定的综合为生活质量满意。

1.4 统计学处理

应用SPSS 19.0分析，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 持续治疗4周后两组患者临床疗效比较

治疗4周后，对照组CR 1例，PR 1例，SD 31例，PD 10例，ORR为4.7%，DCR为76.7%。观察组CR3例，PR 5例，SD 32例，PD 3例，ORR为18.6%，DCR为93.0%。观察组的ORR、DCR均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 持续治疗4周后两组患者临床疗效比较

2.2 不良反应发生情况

两组不良反应发生情况(包括蛋白尿，食管炎，白细胞下降，贫血，高血压，消化道反应，出血，肝功能损伤比较)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较/例

2.3 持续治疗4周后两组患者生活质量改善情况比较

对照组患者持续治疗4周后生活质量改善7例，生活质量稳定22例，生活质量下降14例，生活质量满意29例；观察组持续治疗4周后生活质量改善10例，生活质量稳定30例，生活质量下降3例，生活质量满意40例。两组生活质量满意例数比较(χ2=0.887，P=0.003)，差异具有统计学意义，观察组优于对照组，见表4。

表4 持续治疗4周后两组患者生活质量改善情况比较/例

3 讨论

因为临床上诊断早期食管癌较困难，且缺乏特异性及敏感性高的指标，故大多数诊断时已经处于中晚期，手术几率较低，放疗、化疗及靶向治疗是治疗中晚期食管癌的首选治疗。因为晚期食管癌患者的体质较差，无法耐受高强度化疗方案，故对于化疗及靶向治疗的要求越来越高，目前研究显示血管生成治疗及靶向治疗是肿瘤治疗的热点[7-8]。

阿帕替尼作为临床上常用的通过抗血管形成而抑制肿瘤的药物，属于通过抗VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼的主要作用机制是竞争性结合细胞的酪氨酸ATP结合位点，铜鼓抑制磷酸化，从而阻断细胞的血管内皮生长因子信号传导，抑制生成血管，同时可以抑制血小板生成因子，从而抗肿瘤，并且96天内可以代谢掉80%，安全性高[9-10]。替吉奥是氟尿嘧啶衍生物类的抗肿瘤药，不仅可以抑制肿瘤细胞增殖而且还可以抑制血管生成的[11-12]。因而阿帕替尼与替吉奥均具有抑制新生血管的作用，可通过有效抑制晚期食管癌患者肿瘤中血管生成达到抗肿瘤的目的。

此次研究证实，治疗4周后，对照组CR 1例，PR 1例，SD 31例，PD 10例，ORR为4.7%，DCR为76.7%。观察组CR3例，PR 5例，SD 32例，PD 3例，ORR为18.6%，DCR为93.0%。观察组的ORR，DCR均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生情况比较，包括蛋白尿，食管炎，白细胞下降，贫血，高血压，消化道反应，出血，肝功能损伤，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者持续治疗4周后生活质量改善7例，生活质量稳定22例，生活质量下降14例，生活质量满意29例；观察组持续治疗4周后生活质量改善10例，生活质量稳定30例，生活质量下降3例，生活质量满意40例。两组生活质量满意例数比较(χ2=0.887，P=0.003)，差异具有统计学意义，观察组优于对照组。提示阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期食管癌与单一采用阿帕替尼治疗晚期食管癌相比，可明显提高临床疗效与患者生活质量(P<0.05)，但不会明显增加患者治疗期间的不良反应。因此，对于晚期食管癌患者应积极采用阿帕替尼联合替吉奥治疗的方案，以提高临床疗效。

综上，阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期食管癌临床效果显著，值得临床推广应用。