不同年龄组低级别滤泡淋巴瘤的临床特征及预后分析*

吕柯冰 李鑫 左伟莉 马会敏 武晓龙 张明智

滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一种起源于滤泡中心B细胞的恶性肿瘤，为惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）中常见的类型［1］，占所有淋巴瘤的20%～25%，在欧美国家更为多见［2］。FL 根据成纤维细胞及中心细胞的相对比例分为1级、2级、3A级、3B级和FL 1～2级属于低级别，病程较长，疾病进展缓慢，不具有FL-3B级的侵袭性临床特性，因此较少有专门针对低级别滤泡性淋巴瘤的研究［3］。年龄为所有淋巴瘤亚型中一项强有力的不良预后因素，是描述良好风险模型的国际预后指数（FLIPI）和FLIPI-2 的组成部分。在瑞士的一项注册研究中，Junlén等［4］研究发现FL患者在18～49 岁、50～59 岁、60～69 岁和70 岁以上年龄段的10年相对生存率分别为92%、83%、78%和64%，呈阶梯式下降。本研究通过回顾性分析不同年龄组低级别FL 患者临床评估及管理数据，分析年龄与临床生存预后的相关性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2011年1月至2019年12月郑州大学第一附属医院初治的82 例低级别FL 1～2 级患者的病例资料。剔除标准：FL 1～2 级Ⅲ～Ⅳ期无治疗指征的患者；FL 1～2 级单独接受利妥昔单抗治疗的患者；FL 1～2级接受放疗的患者。所有患者经病理形态学及免疫组织化学确诊。病理诊断符合世界卫生组织（WHO）造血淋巴组织肿瘤分类诊断标准。

1.2 方法

1.2.1 诊断与疗效标准 所有患者均采用2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准经病理诊断。疗效评估标准参考2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的NHL 指南标准。完全缓解（complete response，CR）及部分缓解（partial response，PR）患者占全部病例数的百分率为客观缓解率（objective re⁃sponse rate，ORR）。

1.2.2 治疗方法 60 例（73.2%）接受含利妥昔单抗（rituximab，R）的方案化疗，包括RCHOP 样（RCHOP、RCHOPE）方案、RCVP 方案、RFC 方案、REPOCH 方案；22例（26.8%）患者单用化疗。

1.2.3 随访 通过查阅病例及电话进行随访，截至2020年4月或患者死亡时间。随访内容包括总生存时间（overall survival，OS）、无进展生存时间（progres⁃sion-free survival，PFS）。OS 定义为从确诊到患者死亡或末次随访的时间；PFS定义为从确诊开始到发生疾病进展、复发或死亡的末次随访时间。截至随访结束，82 例患者中7 例死亡，66 例生存，9 例失访，随访率为89%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。分类变量进行Chi-square检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较采用Log-rank检验，对影响生存的临床及病理指标进行单因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

82例低级别FL患者中男性40例、女性42例，男女比为1∶1.05，中位年龄为52（19～84）岁；年龄＜40岁25例（30.5%），40～59 岁25 例（30.5%），≥60 岁32 例（39.0%）；病理分级1级58例、2级24例，比例为2.42∶1。Ann Arbor分期中，临床分期Ⅰ期8例、Ⅱ期15例、Ⅲ期24例、Ⅳ期35例。59例（72.0%）患者诊断时为晚期疾病，19例（23.2%）患者至少3个结节＞3 cm，8例（9.8%）患者受累结节最大直径＞7 cm，5例（6.1%）患者消化道受累，21例（25.6%）患者存在骨髓浸润，ECOG评分＞2分16例（19.5%），Bcl-2表达阴性（＜50%）7例（8.5%），Bcl-6表达阴性（＜70%）14例（17.0%）。实验室结果：LDH水平升高11例（13.4%），β2-MG升高10例（12.2%），HB降低36例（43.9%），红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）加速9例（11.0%），外周血血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）升高17 例（20.7%）。FLIPI-2评分中低危组（0～1分）51例（62.2%），中危组（2分）16例（19.5%），高危组（≥3分）15例（18.3%），免疫组织化学显示CD10阳性者多见。在82例可评估初治效果的病例中23例（28.0%）达CR，53例（64.6%）达到ORR。1例（1.2%）发生病理类型转化，转化为侵袭性B细胞淋巴瘤。

2.2 年龄与各因素的关系

比较年龄与患者临床特点、病理学指标及初治效果的关系（表1）。随着年龄段的上升，患者多见ESR增快（P=0.030）、PLR升高（P=0.029）、Bcl-2表达呈阳性的比例升高（P=0.039）、ECOG评分升高（P=0.020）、预后分层（FLIPI-2）评分升高（P=0.001），且初治效果达到CR的人数比例下降（P=0.041）。在性别、Ann Arbor分期、病理分级、Bcl-6表达、受累结节大小、LDH水平、β2-MG、HB、骨髓受累、初治效果达到ORR方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 年龄对低级别FL预后的影响

可随访的73例患者的2年、5年OS分别为97.2%和74.1%，2年、5年PFS 分别为91.5%和88.8%（图1）。根据年龄将患者分为年龄＜40 岁、40～59 岁和≥60 岁3 个组进行分析，5年OS 分别为100%、73.8%和46.5%（P=0.014，图2A），5年PFS 比较差异无统计学意义（P=0.190，图2B）。根据化疗方案将患者分为利妥昔单抗联合化疗与单用化疗组进行分析，5年OS分别为85.7%和69.3%（P=0.004，图3A）；5年PFS 分别为96.8%和56.3%（P＜0.001，图3B）；利妥昔单抗联合化疗组中，年龄＜40岁、40～59岁和≥60岁3个组的3年OS 比较差异无统计学意义（P=0.050，图3C），单用化疗组中3 个年龄组3年PFS 分别为100%、75.0%和71.4%（P=0.048，图3D）。根据Ann Arbor分期将患者分为早期组（Ⅰ+Ⅱ期）与晚期组（Ⅲ+Ⅳ期）进行分析，早期组中年龄＜40岁、40～59岁和≥60岁3个组的5年OS 比较差异无统计学意义（P=0.414，图4A），晚期组中3 个年龄组的5年OS 分别为100%、88.9%和47.7%（P=0.046，图4B）。

表1 年龄与患者临床特点、病理学指标及初治效果的关系

表1 年龄与患者临床特点、病理学指标及初治效果的关系（续表1）

图1 73例低级别FL患者OS和PFS的比较

图2 各年龄组FL患者OS和PFS的比较

图3 利妥昔单抗联合化疗与单用化疗方案患者预后的比较和利妥昔单抗联合化疗与单用化疗方案各年龄组预后的比较

图4 早期和晚期各年龄组FL患者OS的比较

2.4 低级别FL患者生存预后分析

对可能影响低级别FL患者生存的临床及病理因素进行单因素Logistic回归分析，低级别FL患者的生存与性别相关（P＜0.05，表2）。在单因素分析中对（P＜0.05）的变量进行Cox回归模型多因素分析，性别对OS 的影响差异无统计学意义；性别为影响PFS 的唯一危险因素（表3）。

表2 低级别FL患者的单因素分析

表3 低级别FL患者的多因素分析

3 讨论

FL为一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，在中国发病率虽远低于西方国家，在NHL患者中占22%～35%，但仍存在逐年增加的趋势［5］。FL典型表现为全身多处无痛性淋巴结肿大，临床症状隐匿，因此患者确诊时大多处于晚期，甚至已有结外器官的累及，治疗上首选利妥昔单抗联合化疗可有更好的生存获益。本研究中患者诊断时均存在淋巴结肿大，中位发病年龄为52岁，晚期患者占72.0%，25.6%患者初诊即有骨髓浸润，规律利妥昔单抗联合化疗的患者OS、PFS均显著高于一般化疗组，与前期研究相一致［6-7］。该病具有长达8～10年的中位生存期，但初始治疗后易复发，不同患者临床异质性明显，预后差异较大［8］。本研究发现患者5年OS、PFS分别为74.1%及88.8%，较既往研究的85.6%及73.6%略有不同，除受地域差异及年龄分布影响外，与入组低级别FL患者区别于高级别FL患者的组织学、分子特征相关［9］。

年龄作为淋巴瘤亚型中重要的阴性预后因素，以60 岁为临界点已被列入多种预后评分，如滤泡性淋巴瘤的FLIPI 和FLIPI-2，弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的IPI 及套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的IPI（MIPI）。随着年龄的增长，患者除疾病更具侵略性外，严重并发症、生理性器官功能障碍、对情绪耐受性差等因素影响预后，另有研究证实合并症是生存的独立预后因素，随着合并症水平指数的提高，累计死亡率增加［10］。此外，许多老年患者造血储备减少、肝功能下降、肾小球滤过率降低以及身体脂肪生理性增加均可导致治疗过程中药物毒性的增加、耐受性受损，上述均会带来预后的恶化。本研究中参考NCCN 指南标准、既往国内外相关试验年龄分层的同时，结合实际入组患者人数及年龄分布，将低级别FL 患者分为年龄＜40岁、40～59岁和≥60岁3个组，5年OS分别为100%、73.8%和46.5%，差异具有统计学意义，与前期研究趋势一致。根据化疗方案分组，发现单用化疗组中年龄＜40岁、40～59岁和≥60岁组的3年OS别为100%、75.0%和71.4%，而利妥昔单抗联合化疗组中（P=0.050）处于临界值，该组随年龄段上升OS具有下降的趋势，但可能由于样本容量较少，无法说明其差异具有统计学意义。利妥昔单抗维持治疗可改善患者OS［11］，本研究结果提示利妥昔单抗可能在一定程度上削弱了年龄对于患者生存预后的不利影响，而在利妥昔单抗应用之前，存在随年龄段的上升患者生存获益减少的现象。根据Ann Arbor 分期分组，发现晚期（Ⅲ+Ⅳ期）组中3个年龄亚组的5年OS分别为100%、88.9%和47.7%，早期组（Ⅰ+Ⅱ期）未见此类差异。约80%患者确诊时已处于晚期，因此年龄对于绝大多数患者OS的影响值得关注［12］。

本研究单因素分析显示男性为低级别FL患者的预后不良因素。Junlén 等［4］研究发现，随着利妥昔单抗用量的增加，男性已成为不良预后因素。2018年美国血液学会（ASH）会议上，一项包括13 项前瞻性临床研究的综合性研究也显示男性患者早期死亡和疾病进展率高［7］。除此之外，在近年研究中已发现PLR除了作为多种实体瘤的独立预后因素外，与包括FL在内的恶性淋巴瘤的预后也密切相关［13-17］。肿瘤能触发非特异性炎症反应，使血小板继发性升高的同时抑制免疫功能，继而淋巴细胞数相对减少，抗肿瘤能力下降［18-19］。因此，患者预后随PLR的增高而变差。本研究提示随着患者年龄段的上升，PLR升高具有统计学意义，但未得出与其预后相关的结果，可能与入组病例不同、地域差异及治疗方案等因素有关。

FL 有高度临床异质性，患者可以长期处于惰性状态，部分则会改变病理类型，向侵袭性淋巴瘤转化。本研究中1例中年男性患者因颈部、腋窝淋巴结肿大起病，各类检查及活检后确诊为FL Ⅲ期，行“RCVP”方案4个周期后达到稳定状态，3年后复查结果异常，再次活检结果显示为DLBCL。曾有研究提出在临床特征方面疾病分期及FLIPI 有预测转化价值［20］，但由于敏感性、特异性不高，目前更多研究试图探寻分子层面上的细胞遗传学异常和基因突变对于转化机制的影响［21］。

综上所述，本研究发现低级别FL 患者随着年龄增长生存获益变差，但未能发现国际公认指标年龄构成独立的预后影响因素。可能由于本研究样本量较少，随访时间较短，存在样本地域的偏倚，有待多中心、大样本的研究优化预后评估价值。