一例万古霉素相关肾损伤病例分析

王美华，司延斌

1.西双版纳傣族自治州人民医院临床药学科，云南 西双版纳 666100；2.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100050

万古霉素为糖肽类抗菌药物，目前仍是治疗耐金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)的一线药物[1]，肾毒性是万古霉素的常见不良反应之一，主要通过血药浓度监测提供个体化给药方案，提高临床疗效，减少不良反应的发生。本文通过对1例万古霉素致急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的临床资料进行回顾性分析万古霉素并复习相关文献，总结经验教训，以期加强临床医护人员对万古霉素肾毒性的认识和了解，从而保障临床用药安全。

1 病例资料

患者，女性，65岁，身高166cm，体重65kg。主因“垂体瘤术后两年，复发半年”以“垂体瘤复发”于2019年10月7日入院。入院查体：体温(T)36.4℃，心率(HR)74次/min，呼吸频率(RR)18次/分，血压(BP)128/95mmHg。辅助检查：血常规白细胞计数(WBC)18.66×109/L，中性粒细胞百分比(N%)64.2%，血红蛋白(HGB)153g/L，血小板(PLT)308×109/L，凝血功能、肝肾功未见异常。入院诊断：①复发巨大侵袭性垂体腺瘤；②垂体腺瘤卒中。既往体健，无肝肾病史。

入院后立即行右侧脑室额角穿刺引流术后转入ICU，预防性应用头孢呋辛钠(1.5g, q8h)静点抗感染，甘露醇(25g, ivgtt, q8h)降低颅内压。第4日患者间断发热，血常规WBC 18.58×109/L，N87.1%，血降钙素原(PCT)＜0.1ng/mL，改用头孢他啶(2g, q12h)静点抗感染治疗。第5日脑脊液生化：糖4mmol/ L，蛋白108.37mg/dL，氯化物143mmol/ L，乳酸6.1mmol/L。脑脊液常规：红浊，潘氏试验(++)，细胞总数29 818/μL，白细胞918/μL，多核比例93.1%，不除外颅内感染可能，抗菌药物给予万古霉素(1g,q12h)和美罗培南(2g,q8h)静点抗感染。第6日患者发热，体温最高38℃，血常规WBC 19.65×109/L，N% 85.1%，万古霉素调整为(1g,q8h)联合美罗培南静点抗感染治疗。第8日万古霉素血药浓度27.34μg/ mL，第9日复查万古霉素血药浓度46.46μg/mL，肌酐开始升高至85.3μmol/ L，减少万古霉素给药剂量为(1g,q12h)。第10日行经鼻内镜下颅底肿物切除术，术后继续甘露醇(25g,ivgtt,q8h)降低颅内压。第12日患者发热，体温最高38℃，万古霉素血药浓度34.58μg/mL，肌酐升高至121.4μmol/ L，继续调整万古霉素给药剂量为0.5g,q8h，颅内压高，给予增加甘露醇剂量为50g, ivgtt, q8h。第13日，患者肌酐为219.6μmol/ L，停用甘露醇，改用甘油果糖250mL,q8h静点降颅内压。第14日，患者肌酐247.5μmol/L，尿素氮19.3mmol/L，尿量减少，高钠高氯，临床药师结合患者住院期间肝肾功能、电解质以及万古霉素血药浓度指标(见表1)，考虑目前患者急性肾损伤可能与甘露醇、万古霉素有关，已停用甘露醇，现建议停用万古霉素，改用利奈唑胺(600mg,q12h)，同时由于感染好转，停用美罗培南。第16日，患者肌酐223.3μmol/L，尿素氮18.8mmol/L，少尿，补液后利尿无尿量增多，考虑给予连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)，但家属要求出院回当地医院继续治疗。

表1 患者住院期间肝肾功与万古霉素血药浓度检查结果Tab 1 Results of liver and kidney function and Vancomycin blood concentration tests during hospitalization

2 讨论与分析

2.1 患者急性肾损伤原因分析根据患者病史、用药史以及肌酐变化情况，参照不良反应因果判断方法：①该患者使用万古霉素之前肌酐正常，用药5日肌酐开始升高，用药8日肌酐明显升高，存在合理的时间先后关系；②万古霉素说明书中注明有可能引起AKI的不良反应，符合该药已知的不良反应类型；③停用万古霉2d，肌酐逐渐下降，符合停药反应减轻或消失；④未再使用该药物；⑤患者第4日出现高钠血症，机制涉及原发颅内损伤、限制饮水、应用脱水药物、意识障碍等[1]。为降低颅内高压，使用甘露醇并限制补液，故患者血钠会出现异常升高。由于钠离子参与维持晶体渗透压，高血钠状态下，晶体渗透压增高，可能导致机体高渗状态，这与AKI有一定相关性[2]。有研究表明，入住ICU期间并发AKI的患者，其血钠水平明显高于未出现AKI的患者，且分析AKI的独立影响因素，可知出现高钠血症的患者，并发AKI的可能性明显提升[3]。而甘露醇是一种渗透性利尿剂，通常用于治疗患有急性脑水肿的患者，但其使用也会增加发生AKI的风险[4]。据报道，甘露醇的急性肾损伤作用与剂量有关，每日剂量≥200g或累积剂量＞1100g发生AKI的风险较高[5]。该患者每日75g甘露醇，累计剂量975g，甘露醇脱水也会加重患者高钠血症。综上分析，此患者发生AKI与不能排除与高钠血症有一定关系。因而考虑此患者AKI与万古霉素发生相关性判定为“可能”。

2.2 万古霉素导致AKI危险因素分析万古霉素肾损伤相关的危险因素与万古霉素暴露量、是否合并肾毒性药物以及患者生理病理状态有关。万古霉素暴露量影响因素包括负荷剂量、每日剂量、血药谷浓度、用药疗程有关。2011年美国感染病学会(infectious diseasessociety of America,IDSA)MRSA指南[6]及我国2015年发布的万古霉素治疗药物监测指南[7]均推荐对于重症感染患者可使用负荷剂量(25～30mg/kg)的万古霉素。Rosini的两项研究表明[8-9]，初始剂量使用负荷剂量与常规剂量AKI的发生率无统计学差异。目前无直接证据证明负荷剂量万古霉素会增加AKI的发生率。常规用药剂量(15～20mg/kg)导致肾功损害在临床上比较少见，临床每日用量超过4g会导致肾功能损害增加[10]。药物血药浓度监测可以评价万古霉素有效和安全性，2011 年美国IDSA指南[6]推荐对于严重的肺部、血流、脑膜炎、心内膜炎及骨关节等感染，万古霉素血药谷浓度目标值为15～20μg/mL。此后有大量文献报道，万古霉素血药谷浓度＞15μg/mL是AKI发生的独立危险因素[11]。万古霉素疗程与AKI发生率的相关性尚有争议，有研究认为两者并无明显相关性[12]，但也有研究发现，万古霉素的使用疗程≥7d或≥14d可致AKI发生率升高，还有研究认为万古霉素用药后第6～7天的AKI发生率最高[13]。在合并用药方面，氨基糖苷类、利尿药、抗真菌药、ACEI/ARB和免疫抑制剂等是导致AKI的危险因素[14]。此外，低体重、肾脏基础疾病、高龄等因素可能增加万古霉素肾毒性风险[15]。

2.3 本案例AKI危险因素分析和肝功能异常原因分析本案例患者为65岁老年女性，颅内感染，根据2017 年 IDSA 指南[16]，推荐万古霉素联合抗假单胞菌的β内酰胺类抗菌药物(如头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南)作为医疗相关性脑室炎和脑膜炎的经验性用药，因此，经验给予万古霉素临床常规剂量(1g,q12h)和美罗培南(2g,q8h)抗感染治疗。老年人(≥65岁)由于肾功能减退和感染，多数患者有不同程度的肾功能受损，除非肾功能正常，否则一般给药剂量为1g,qd或0.5g,q12h[10]。患者肌酐正常，体重65kg，初始剂量约为15mg/kg，在常规用药剂量(15～20mg/ kg)内。用药第二日因为血象高发热，增加万古霉素剂量为1g,q8h，肾功能正常的患者万古霉素半衰期为6～12h，按照药代动力学理论，一般在 4～5个半衰期达稳，也就是24～48h达稳[7]，老年人肾功能减退达稳时间更长。该患者未监测血药浓度，且调整给药剂量过晚，大剂量使用万古霉素2d后血药浓度升高致27.34μg/mL，第二日复查血药浓度至46.46μg/mL，且肌酐开始升高。万古霉素体内基本不代谢，所给剂量90%以原型经肾代谢，万古霉素1g滴注1h经多次给药后，平均峰浓度为63mg/ L[10]。此时临床未给予停用万古霉素，而是调整为1g,q12，从表1可以看出高浓度的万古霉素使肾功能持续恶化，肾功能恶化导致万古霉素消除减慢，两者互相影响，互为因果。该患者万古霉素共使用10d，血药浓度过高，未及时给予停药或调整剂量不合理，且该患者合并高钠血症，使用甘露醇，进一步加重肾损伤，最后该患者发展成少尿型AKI。

患者在使用大剂量万古霉素和美罗培南3d后出现肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，万古霉素和美罗培南说明书上不良反应中均包括肝功能损害，虽然万古霉素和美罗培南主要经肾排泄，但老年人肝肾功能逐渐减退，可影响药物经肾脏的排泄，加上组织器官功能减退，靶器官对部分药物敏感性增高，均可能诱发药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)的发生[17]。

临床结合患者情况，建议停用万古霉素和美罗培南，使用利奈唑胺抗感染治疗。利奈唑胺常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状及头痛、皮疹等，发生率较高的严重不良反应为贫血、血小板减少，其中在肾功能不全的患者中发生率超过30%[18]，该患者肾功能不全且血红蛋白低，应警惕血小板减少不良反应的发生。

3 小结

通过对本案例患者的回顾性分析，由于未仔细评估老年患者使用万古霉素发生药品不良反应的风险，大剂量使用万古霉素，未监测血药浓度，且未及时根据患者具体情况进行药物剂量的正确调整，最终导致患者发生AKI。大剂量使用万古霉素和美罗培南可能导致老年患者肝功能损害风险增加。

因此，临床对于特殊人群使用万古霉素应该更加谨慎，常规开展治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)，根据肌酐清除率及血药浓度及时调整给药剂量，实施个体化给药。除此之外，万古霉素用药后应注意监测患者肾功能、尿量变化情况，警惕AKI发生；同时，出现肝功能损害时，及时评估是否药物性肝损伤给予对症处理。