度拉糖肽治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效及安全性

张文龙，叶鹏，郑莉，魏东

成都市第二人民医院内分泌与代谢性疾病科，四川 成都 610021

随着人们生活水平的提高，2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)的发病率逐年增加，目前我国18岁以上人群T2DM的患病率高达10.4%[1]，T2DM也是公认的严重影响人类健康的代谢性疾病。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)作为另一被人们所熟知的代谢性疾病，全球患病率高达25%[2]，其与肥胖、代谢综合征、冠状动脉粥样硬化性心脏病都有着密切的关系[3-4]。然而T2DM 患者中NAFLD的伴随率高达60%～75%[5]，如何管理好T2DM合并NAFLD 患者是目前临床工作所面临的巨大挑战。其中，选取有效降糖，同时又能减轻体质量、改善脂代谢紊乱，且肝脏安全性良好的药物是治疗的关键。人胰高糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制食欲、减轻体质量等作用[6]。度拉糖肽是近期于我国上市的新型GLP-1 受体激动剂周制剂，国外的研究显示，其在控制血糖的同时既能减轻体质量，且无明显肝脏毒性[7]，是治疗T2DM合并NAFLD良好选择。目前国内关于度拉糖肽对T2DM合并NAFLD的疗效及安全性的研究鲜有报道，本研究拟观察度拉糖肽在T2DM 合并NAFLD患者中的临床应用疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7～10月成都市第二人民医院住院部收治的50例初诊T2DM合并NAFLD的患者，其中男性33 例，女性17 例；年龄18～65 岁，平均(50.44±7.05)岁；糖化血红蛋白(9.15±0.67)%。所有患者均符合1999 年世界卫生组织(WHO)对糖尿病诊断的标准[8]以及《2018 版中国非酒精性脂肪性肝病防治指南》[9]对NAFLD 的诊断标准。排除标准：①年龄＜18 岁或＞65 岁；②合并急性感染性疾病；③1 型糖尿病；④合并肿瘤；⑤肌酐清除率＜60 mL/h；⑥肝功能明显异常(谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶＞3 倍正常上限和/或总胆红素＞34.2 μmol/L)；⑦妊娠。本研究方案经成都市第二人民医院医学伦理委员会批准，所有受试者均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均给予糖尿病健康教育，由专人制定膳食处方，监测空腹及三餐后2 h指血糖，并每周行中等强度有氧运动至少120 min，在此基础上给予度拉糖肽治疗12 周，度拉糖肽起始剂量为0.75 mg 每周一次皮下注射，如无明显不良反应，1 周后调整剂量为1.5 mg/周。

1.3 观察指标 分别检测所有患者在治疗前、治疗12 周后的空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体质量指数(BMI)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)及肝脏彩超的变化，并记录治疗期间的药物不良反应。

1.4 脂肪肝疗效判断[10]显效：自觉症状消失，肝脏酶学指标(AST、ALT、GGT)恢复正常，肝脏彩超形态学恢复正常；有效：自觉症状大幅减轻，肝脏酶学指标下降至治疗前的2/3 以下，肝脏彩超形态学好转；无效：自觉症状无变化或加重，肝脏酶学指标无变化或下降未超过治疗前的2/3，肝脏彩超形态学无好转。总有效率=显效人数+有效人数/总人数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPS-S22.0 软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用配对t检验，计数资料以百分率表示，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后的代谢相关指标及肝脏酶学指标比较 度拉糖肽治疗12 周后，患者的FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、TG、TC、ALT、AST、GGT 较治疗前明显下降，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)，见表1。

表1 患者治疗前后的代谢相关指标及肝脏酶学指标比较(n=50，±s)

表1 患者治疗前后的代谢相关指标及肝脏酶学指标比较(n=50，±s)

时间治疗前治疗后t值P值FPG(mmol/L)9.50±0.86 5.74±0.68 26.40＜0.01 2 hPG(mmol/L)15.68±1.96 8.36±1.69 19.57＜0.01 HbA1c(%)9.15±0.67 6.81±0.78 23.04＜0.01 BMI(kg/m2)26.45±1.42 23.35±1.01 18.33＜0.01 TC(mmol/L)5.40±0.93 3.46±0.87 11.13＜0.01 TG(mmol/L)4.89±0.25 2.19±0.58 28.85＜0.01 ALT(U/L)66.02±11.73 44.24±11.43 10.20＜0.01 AST(U/L)61.64±13.18 36.72±9.94 10.57＜0.01 GGT(U/L)68.64±10.20 31.78±10.09 21.96＜0.01

2.2 脂肪肝疗效 度拉糖肽治疗12 周以后，脂肪肝治疗总有效率达72.0%(36/50)，其中显效15 例，有效21例，无效14例。

2.3 安全性 试验过程中所有患者均未出现低血糖。不良反应以胃肠道症状为主，程度均较轻，其中恶心1例，呕吐2例，腹泻1例，总不良反应发生率为8.0%。

3 讨论

NAFLD与T2DM相互作用、相互影响，NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等代谢性疾病促进了T2DM的发生、发展，研究证实NAFLD不仅是T2DM的独立危险因素之一[3]，而且NAFLD还增加了T2DM患者大血管及微血管并发症的发生[11-12]。与此同时T2DM患者中NAFLD 的发生率较正常人群大大增加[13]，而且T2DM合并NAFLD患者肝硬化、肝癌的发生风险明显升高[14]。因此在临床工作中不应该将这两种疾病分别对待，在治疗糖尿病的过程中更应该重视脂肪肝的治疗。目前针对NAFLD的治疗主要以饮食控制及运动为主[15]，但多数患者不能持之以恒，而致使该病的治疗效果欠佳，这也增加了T2DM 合并NAFLD 治疗的难度。针对此类患者，在选择降糖药物时需更多考虑肝脏安全性及是否有减轻体质量及改善脂代谢紊乱等作用。

GLP-1作为一种葡萄糖依赖性肠促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制食欲、减轻体质量等作用。同时大量临床研究证实GLP-1受体激动剂对NAFLD有明显的改善作用[16]。度拉糖肽是最近在我国上市的GLP-1 受体激动剂周制剂。国外的研究报道，T2DM合并NAFLD的患者给予度拉糖肽0.75 mg/周治疗12周后不仅血糖得到了控制、体质量有所减轻、脂代谢紊乱有所改善，而且肝脏酶学指标较治疗前明显降低[17]，由此可见度拉糖肽可能是治疗T2DM 合并NAFLD 的有效药物。但是，目前为止，关于度拉糖肽对T2DM 合并NAFLD 的疗效及安全性的研究国内报道较少。本研究初步探讨了中国人群中度拉糖肽对T2DM 合并NAFLD的疗效及安全性。

本研究发现使用拉糖肽治疗12 周后T2DM 合并NAFLD 患者FPG、2 hPG、HbA1c、BMI 均较治疗前明显降低，同时ALT、AST、GGT 等肝脏酶学指标、肝脏彩超形态学均较治疗前有所改善，这也与SEKO 等[17]的研究一致。度拉糖肽所导致的肝脏获益机制目前尚不清楚，可能与其改善血糖和减轻体质量有关[18]，同时GUPTA 等[19]研究发现肝细胞同样存在GLP-1 受体，GLP-1 受体激动剂可通过调节胰岛素信号通路，以此减少肝细胞脂肪变性。因此，除了减轻体质量和改善血糖外，GLP-1 受体激动剂还可能对NAFLD 有直接和独立的作用。

度拉糖肽的降糖作用呈葡萄糖浓度依赖性，研究过程中无低血糖事件的发生，主要的不良事件为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，且较轻微，并随着治疗的延长逐渐消失。

综上所述，本研究发现度拉糖肽在T2DM 合并NAFLD 的治疗中兼顾疗效性与安全性，在降糖的同时能有效的减重，改善脂代谢紊乱、肝脏功能。但本研究随访时间较短，同时样本量较小，ALT、AST、GGT等肝脏酶学指标只是间接反映肝脏病情的变化，鉴于条件限制，本研究未行肝脏活检来确认度拉糖肽在T2DM 合并NAFLD 人群中的作用。因此本研究结论需要更大样本、更长时间随访的研究以进一步明确。