Willis环及脑白质变化对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者预后的影响

张润声, 吴小燕, 郭建军, 江瑞信, 刘志锋, 雷炳喜

广州市增城区人民医院 1内科, 2神经内科, 3影像科(广东广州 511300); 4中山大学孙逸仙纪念医院神经外科(广东广州 510120)

急性缺血性卒中(actue ischemic stroke，AIS)静脉溶栓治疗的目的是尽早开通闭塞血管，使缺血脑组织尽快恢复供血，从而改善患者预后。然而，静脉溶栓后的患者在进行规范二级预防时仍有部分患者出现不良预后，包括复发和死亡。近年来，脑白质病变评分(WML评分)对于溶栓患者近期预后不良研究较多[1]，但对于静脉溶栓患者Willis环与WML关系及Willis环变异和WML对急性缺血性卒中远期预后研究甚少。本研究探讨Willis环变异和WML与急性缺血性卒中静脉溶栓后1年预后情况的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年1月至2018年10月广州市增城区人民医院神经内科予阿替普酶(rt-PA)行静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，其入选标准均参照中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[2]：(1)年龄>18岁;(2)由缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状;(3)发病<4.5 h;(4)无指南规定的溶栓禁忌证;(5)患者或家属签署溶栓知情同意书。

排除标准：(1)未完成头颅MR平扫及MRA检查；(2)心源性栓塞、其他原因或不明原因缺血性卒中(TOAST分型)；(3)患者或家属不同意随访的失访者；(4)合并多发性硬化、炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等引起脑白质变性疾病。

1.2 Willis环形态的检测及WML评分 根据患者头颅MRA结果采用Krubbe-Hartkam[3]分型标准，将Willis环分为完整型、部分完整型、不完整型3组。其中，完整型是指Willis环各组成血管均连续显示，可观察到血管起止点；部分完整型是指前后环有部分不完整；不完整型指前后均不完整。Willis环血管缺如和血管发育不良统称为变异组。脑室周围及深部白质病变情况根据MRI T2加权像进行评价，按Fazekas量表[4]进行分级，见表1；两部分的分数相加计算总分，0～6分。所有数据都由两位神经放射科医师进行评估。

表1 Fazekas量表

1.3 溶栓实施及随访 本研究患者均给予rt-PA进行溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)。溶栓24 h后复查头颅CT排除脑出血后给予抗血小板治疗。对入选患者溶栓后均遵守医嘱进行二级预防控制危险因素，分别在3、6、12个月进行电话随访，根据患者是否发生复发或死亡，分为预后良好和预后不良组(复发/死亡)。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0统计软件，运用F检验、2检验、Spearman相关性分析对不同组别患者的基础资料、生理和生化指标进行对比分析；对影响患者预后(复发/死亡)的相关危险因素采用二分类多因素logistic回归分析，显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 本研究收集患者232例，男172例，女60例，年龄(61.9±11.7)岁；其中合并糖尿病38例(16.4%)，高血压194例(83.6%)，冠心病29例(12.5%)，既往有吸烟史62例(26.7%)。根据Fazekas量表，Willis环完整组30例(13.0%)，部分完整组144例(62.0%)，不完整组58例(25.0%)。对入组患者溶栓后1年进行电话随访，预后良好组189例(81.5%)，预后不良组(复发或死亡)43例(18.5%)。

2.2 Willis环形态特征患者临床特征比较 通过单因素发现，与完整组相比，Willis变异组(包括部分完整和不完整组)的性别(男性)差异有统计学意义(2=10.471，P=0.005)。与既往合并病史、吸烟史、溶栓时血压及生化等差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 不同willis环组患者的临床特征

2.3 Willis环形态特征与WML评分的比较 与Wilis环完整组相比，Wilis环变异(包括部分完整和不完整组)WML评分较高，且不完整组较部分完整评分高，包括DWML、PVWML和整体评分，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 Wilis环形态特征与WML的相关性

2.4 影响静脉溶栓患者1年随访预后不良因素分析 预后不良(复发/死亡)与WML整体评分(rs=0.155，P=0.018)、Willis变异(rs=0.162，P=0.014)、溶栓前血糖(rs=0.147，P=0.030)相关。与年龄、性别、合并冠心病、合并高血压、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、纤维蛋白原(FIB)水平差异无统计学意义(P>0.05)。将差异有统计学意义的因素(WML整体评分、Willis变异、溶栓前血糖)作为自变量进行二分类多因素的logistic逐步回归分析发现，WML整体评分(95%CI=1.003～1.432)、Willis变异(95%CI=1.032～3.497)是急性缺血性脑卒中溶栓患者预后不良的相关危险因素。见表4。

表4 急性缺血性脑卒中静脉溶栓预后不良因素logistic回归分析

3 讨论

脑卒中是目前我国成人致死、致残的首位病因，具有发病率高、致残率高、病死率高和复发率高的特点；缺血性脑卒中占总卒中近70%[5]。按目前国内外治疗指南，在发病4.5 h内采用rt-PA溶栓治疗，可以改善AIS患者的预后，降低其长期病死率；然而，目前针对rt-PA治疗后的中远期预后相关预测因素尚未完全明确。本研究探讨Willis环变异和脑白质病变评分(WML)对AIS患者行rt-PA溶栓1年后的预后影响，旨在溶栓前预估出AIS患者中远期可能的预后，将对急诊医生及家属做出正确的抉择具有指导性意义。

Willis环是大脑动脉的一级侧支循环，它是AIS发生时最先起血流代偿作用的血管环[6]，它作为颅内最重要的侧支循环途径，其不完整性会导致脑缺血时远端动脉不能得到有效的血流补偿。以往研究显示，脑血管的Willis环变异率较高，完整率约36%～54%[7]；而本研究结果中的Willis环完整率为13%，与以往相比较低，可能存在两方面的原因：首先，本研究入组为急性缺血性脑卒中溶栓患者，并非健康人群；其次，入选患者中以中老年人者居多，平均年龄(61.9±11.7)岁。既往研究显示，女性的Willis环完整率高于男性，并且年龄越小，完整率越高[8]。本研究也显示出与以往相一致的结果。本研究Willis环部分完整组男女性别比为112∶32，不完整组为45∶13，显示出男性的Willis环不完整率明显高于女性，这与既往研究结论是一致的。据此而言，男性的脑一级侧支循环相对女性来说，血流代偿能力相对不足。

WML指脑室周围或皮质下脑白质斑点状或斑片状改变。本研究发现，Willis环变异(包括部分完整和不完整组)的AIS溶栓患者，其脑白质损伤发生率较Willis环完整组高；尤其是不完整组，其DWML、PVWML评分较完整组明显偏高，结果差异均有统计学意义(P<0.05)。Ryan等[9]研究报道，Willis环变异者较Willis环完整者发生脑白质损伤率增加58%，大脑后动脉(PCA)缺失患者发生枕叶白质病变更多(2.52vs. 1.34，P=0.014)。Saba等[10]研究发现，颈动脉病变患者Willis环常见变异区域与白质损伤增加无关，而不常见的变异区域特别是当2个或2个以上节段缺失时，脑白质损伤体积和病变数量均增加，这与本研究前述结果基本一致，即不完整的Willis环与脑白质病变程度呈正相关。Willis环变异导致WML增多的原因，可能与其导致脑灌注减少相关[11]。

此外，我们发现，影响AIS患者静脉溶栓1年后的预后不良(复发/死亡)因素包括：WML整体评分和Willis变异。而WML整体评分反映脑白质损伤的程度，结合本研究结果，表明脑白质损伤是AIS患者静脉溶栓后中长期预后不良的危险因素；其原因可能与其相对较高的出血转化及症状性颅内出血风险有关，也可因白质纤维素损伤影响肢体运动功能恢复导致预后欠佳[11]。导致脑白质损伤的病因很多，其中缺血性WML是最常见类型。本研究logistic回归分析显示，WML整体评分与AIS预后不良存在正相关的影响，这可能是由于缺血性WML长期处于低灌注状态，从而导致血管透明样变性、迂曲和延伸，进一步加剧了血流动力学障碍，可增加卒中的复发和死亡风险[12]。近期研究发现，脑白质稀疏与缺血性卒中的复发密切相关[12]，导致认知功能障碍，影响患者预后及生活水平，这与本研究中脑室周围及深部白质损害程度高而导致预后不良是相符的。

本研究显示，Willis环变异也是AIS患者静脉溶栓后中长期预后不良的独立危险因素之一。Willis环作为双侧大脑半球之间以及前后循环之间的主要代偿通路，对缺血的血流代偿起着重要的保护作用。既往研究表明，Willis环的完整性与脑卒中的严重程度密切相关，Willis环完整对AIS具有保护作用[13]，Willis环是保持足够脑灌注的一个旁路通道，Arjal等[14]研究发现，Wilis变异(包括部分完整和不完整组)患者更容易发生缺血性卒中，特别是合并颈内动脉病变患者，而本研究结果也提示Willis环变异后的不完整性更容易导致卒中复发或死亡的事件发生，我们推测其机制在于：在颈内动脉闭塞患者中，Willis环内可通过对侧半球经前交通动脉供应补偿性血流，也可由同侧后交通动脉供应补偿血流；这种补偿性血液供应可以减少缺血后脑梗死核心的大小，从而降低预后不良的程度。常见的Wiliis变异，如前交通动脉和(或)后交通动脉缺失时，来自同侧大脑后动脉或对侧颈内动脉的代偿血流不足成为颈动脉闭塞相关缺血性卒中再灌注的阻碍因素，这可能导致更严重残疾的结局[15]。

血糖升高是AIS溶栓后预后不良的传统影响因素，本研究的多因素回归分析也显示出了与以往研究一致的结果。王玮等[16]研究证实，神经功能恶化组的糖尿病比例明显高于非恶化组，溶栓前高血糖是AIS溶栓后早期神经功能恶化的独立影响因素。本研究表明高血糖也会影响到AIS溶栓后中远期的卒中复发以及死亡事件发生，导致预后不良。其发生机制可能是高血糖患者血高胰岛素可降低纤溶活性，进而降低血流再通率，并促进乳酸、脑水肿、脑梗死面积增大、颅内出血等，从而导致AIS神经功能恶化[16]。

综上所述，Willis环变异、脑白质病变和高血糖是急性缺血性卒中静脉溶栓中远期预后不良(复发/死亡)的危险因素，Willis环对于WML的发生和平衡颅内血流具有重要的作用，这让我们对AIS一级预防的可控因素及其中远期预后有了更进一步的认识。随着对WML保护与损伤机制深入研究，对于不同程度WML的患者来说，改善颅内及颅外动脉狭窄程度，保证大脑灌注在预防方面可能起到重要作用。由于本研究的局限性，未纳入针对AIS另一项有效干预措施—介入治疗的影响因素评估；同时，随着研究的深入，今后我们还需要纳入更大的样本量、更长的观察随访时间、更多影响AIS预后的混杂因素，以增加研究的可信度。