乙肝新希望—丙酚替诺福韦

范小云

【中图分类号】R714.251 【文献标识码】B

我国作为肝病大国，慢性HBV感染者约有7000万，每年约有88.7万人死于HBV感染。据世界卫生组织报道，如不采取任何有效措施，预计到2030年我国将有1000万患者死于由慢性乙肝发展成的肝硬化及肝癌，由此可见病毒性肝炎已然成为一项世界性的公共卫生威胁与挑战。然而病毒耐药性问题一直是乙肝抗病毒治疗的难题，而富马酸丙酚替诺福韦改变了乙肝治疗现状。

1 丙酚替诺福韦

丙酚替诺福韦（TAF，韦立得），是全新一代的口服核苷酸类类似物。TAF作为创新型、靶向性的抗乙肝病毒新药，而被美国FDA批准上市，并成为慢乙肝诊疗指南推荐的一线药物。中国国家药品监督管理局在2018年也批准了该药的上市。

2 丙酚替诺福韦相较于其他核苷酸类的优势

2019年最新版《中国慢性乙型肝炎防治指南》将富马酸丙酚替诺福韦（TAF）于富马酸替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV）作为一线推荐用药。ETV是各类乙肝药物中比较安全的，长期使用几乎不会有不良反应，罕见的不良反应为乳酸酸中毒，但恩替卡韦长时间服用会有较低的耐药可能，孕妇禁用。阿德福韦酯和TDF易引起肾功能不全、低磷性血症和骨质疏松，表现为肌酐升高、夜尿增多、骨质软化、易产生下肢或全身骨骼疼痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状，不适合肾功能不全的患者和骨质疏松高危人群如老年患者等。而TAF相比TDF，优点在于用药剂量小，只需要后者用量的十分之一就能达到同等抗病毒效果。其次可以靶向肝脏，减少药物有效成分在其它组织中的暴露量，从而减少对其它组织器官的毒性损害。

2.1耐药性

用ETV治疗耐药患者中，TDF单药治疗即可达到很高的病毒学应答率。可见TDF具有强效抗病毒作用，但TDF也具有高耐药基因屏障，肾脏和骨骼的安全性问题是临床的一个顾虑。通过TDF继续治疗和换用TAF治疗48周的病毒学应答和生化学应答研究发现换用TAF的抗病毒疗效不劣于继續TDF单药治疗组，而换用TAF的ALT复常率有高于继续TDF单药治疗的趋势。

2.2靶向性

高血浆稳定性与高细胞内浓度是保证药物靶向肝脏的前提。首先TAF在血清中更稳定，TAF具有高蛋白结合率（80%），其体外血浆半衰期达90 min，显著长于TDF的0.4 min。TAF不仅可以经渗透方式进入肝细胞，还可与蛋白结合主动转运进入肝细胞和外周血单核细胞，且代谢途径中的关键酶CES1主要在HBV感染的肝细胞中表达，最后通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP），发挥更为强大的抗病毒药效。根据TAF机制研究，与TDF相比具有更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布的特点。同时使得较低剂量的TAF，即可代谢为足够浓度的细胞内TFV-DP，发挥更为强大的抗病毒药效，也可全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。

2.3安全性

尽管TDF有很好安全性，但长期应用TDF治疗，也会存在骨骼和肾脏的安全隐患，全球III期临床试验证实了，TAF具有更好的疗效、肾脏及骨骼安全性。其主要原因是TDF和TAF都属于无环核苷酸类似物，在被肠道吸收进入人体后，通过肝细胞内水解、磷酸化，转化成为二磷酸替诺福韦（TDF-DV）发挥抗HBV的活性作用。正是因为TAF的靶向性及入胞后才水解的特性，TAF在血浆中稳定、浓度低，肾小管的TFV暴露也更低，这一特性大大提高了TAF的肾脏安全性、也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低风险。同时通过对慢性乙肝患者的研究还发现，TDF与ETV相比能显著降低的肝癌风险。研究者为更好地研究TAF与TDF的安全性，开展了一系列试验，试验也已经表明，TAF与TDF抗病毒疗效相似，TAF比TDF具有更好的安全性，对于肝脏损害、多重耐药或有骨或肾脏疾病的特殊人群情况也是如此，但是考虑到它们的长期（可能需要终生）应用，应选用更安全的TAF。

2.4医保新政策

富马酸丙酚替诺福韦的问世成为乙肝患者的救星，但作为贵族药，让许多患者不得不望而却步。自2019年11月该药纳入医保名录，可使患者个人负担减少80%以上，大大减轻了患者的经济负担，无疑会成为慢乙肝患者的最佳选择。

3 用药注意事项

富马酸丙酚替诺福韦虽然具有用量小、无耐药、靶向性等优点而被患者及临床“追捧”，但在妊娠、老年人、儿童、肝、肾功能严重损害的特殊人群中如何使用？妊娠期妇女应用TAF后是否存在不良反应，目前尚无实验数据证明。如有需要，应在权衡利弊的情况下考虑在妊娠期间使用TAF，但还是建议慎用。对于哺乳期的妈妈们替诺福韦可分泌至乳汁中，由于缺乏试验数据，不能排除相关潜在风险，故哺乳期间不应使用TAF。肝肾功能不全患者，对于轻、中、重度肾损害及肝功能损害的患者均无需调整TAF剂量，但对于失代偿性的肝病患者，其安全性和疗效尚无数据证明，可出现严重肝、肾脏不良反应的风险可能更高，因此，用药期间应严密监测患者的肝肾功能相关指标。和儿童：年龄为≥65岁的老年人患者中，无需调整TAF剂量，12岁以上（或体重>35 kg）的儿童和青少年可推荐使用TAF，但12岁以下（或体重<35 kg）的儿童因缺乏的安全性和疗效的数据，不推荐应用。

4 展望

从TDF到TAF，虽然仅仅只是结构上的一个变化，却为全医学界带来了巨大的进步。不仅使得TAF成为包括我国在内的多个国家和地区获FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎的特效药，而且因其具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到很高的抗病毒活性、同时也能减少全身暴露，降低肾脏和骨骼毒性。未来我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学的治愈，TAF或许会作为基础用药继续发挥作用。最后，有朝一日慢性乙肝的治疗和会和丙肝一样，每天只需一片药物，在短期内便能治愈，其治愈率高达100%。同时我们也期待有更多的关于TAF上市后的安全性数据公布，完善TAF在不同人群中的应用资料，指导临床的安全用药。