药物性肝损伤的肺癌患者的药学监护探讨

付滢舟，姚敦武，刘 黎，刘 妮，伍 奕，廖德华，龚 倩

（1.湖南省肿瘤医院，长沙 410013；2.湖南省第二人民医院，长沙 410013）

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指药物或其代谢产物引起的肝细胞损害或肝脏对药物或代谢产物的变态反应所致的疾病。DILI是一种常见的药品不良反应，占药品不良反应的10%～15%［1］。据世界卫生组织统计，DILI已上升为全球死亡原因的第五位［2］。有统计［3］显示我国导致肝损害的药物中，中药占首位，抗炎镇痛药物排名第六；美国则以抗炎镇痛药特别是对乙酰氨基酚占首位。肿瘤患者自身免疫力低，营养状况差，且常合并疼痛和感染，抗菌药物、镇痛药物及化疗药物大部分经肝脏代谢，联合用药时药物对肝脏的毒性叠加，易导致药物性肝损伤的发生。

氨酚双氢可待因片是由对乙酰氨基和酒石酸双氢可待因组成的复方制剂，2014 年美国食品药品监督管理局（FDA）发出关注对乙酰氨基酚致严重肝损伤的黑框警告［4］。现结合近一年我院因氨酚双氢可待因片导致药物性肝损伤的肺癌病例，探讨药物性肝损伤的治疗、镇痛药物及化疗方案的选择，分享抗肿瘤临床药师在治疗过程中的药学监护心得。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集我院2018年8月～2019年8月氨酚双氢可待因片导致药物性肝损伤的会诊病例20例，其中男12例，女8例，年龄（50.70±11.86）岁；20例均符合以下诊断标准：（1）发病前有明确的氨酚双氢可待因药物使用史；（2）用药后3～30天内肝功能检查ALT≥5倍正常值上限、或ALP≥2倍正常值上限、或ALT≥3倍正常值上限且TBiL≥2倍正常值上限［5］；（3）排除肝脏转移或肝脏、胆道基础疾病等其他原因导致的肝功能损害；（4）无伴随用药或伴随用药至发病时间不相符。（5）停用氨酚双氢可待因片后，8天内ALT下降≥50%。（6）根据《药物性肝损伤诊治指南》［5］的DILI因果关系评价的RUCAM量表评估，均＞8分。

表1 患者基本情况

1.2 临床表现及类型所有患者服用氨酚双氢可待因片的剂量为1片，Q6h。服药后1-4周内出现肝功能损害的表现，如恶心、厌油、乏力及肝区不适、巩膜皮肤黄染、小便深黄等，生化检查有转氨酶升高、胆红素异常等表现；停用药物、积极治疗后症状缓解。药物性肝损伤的主要分型有肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。

1.3 治疗及转归DILI的基本治疗原则是：及时停用可疑肝损伤药物，并尽量避免再次使用；同时权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险［6］。美国FDA［7-8］于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药标准，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或 INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。20例患者均符合停药标准，且氨酚双氢可待因片是可替代的治疗药物，因此临床药师建议停用该药物。

药物型肝损伤推荐选抗炎类（甘草酸制剂）±解毒类（还原型谷胱甘肽）±降酶类±利胆类（熊去氧胆酸）。2004年美国FDA批准N-乙酰半胱氨酸用于治疗对乙酰氨基酚引起的固有型药物性肝损［9］。N-乙酰半胱氨酸主要通过补充肝脏谷胱甘肽以及降低活性氧导致的氧化损伤发挥作用。根据指南［5］，异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型DILI；熊去氧胆酸或s-腺苷蛋氨酸可用于治疗胆汁淤积型DILI。

经护肝治疗后，患者均在1月内治愈，并顺利进行化疗，详见表2。

因此临床药师建议14例肝细胞损伤型的患者选择异甘草酸镁100mg，静滴，Qd联用N-乙酰半胱氨酸8g，静滴，Qd；6例胆汁淤积型患者选择注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g，静注，Qd联用N-乙酰半胱氨酸8g，静滴，Qd。

表2 治疗及转归情况

2 结果

2.1 氨酚双氢可待因片导致肝损伤的机制氨酚双氢可待因片每片含500mg对乙酰氨基酚和10mg酒石酸双氢可待因。对乙酰氨基酚（APAP）90%～95%经肝脏代谢，与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合排出体外。5%经CYP450酶（2E1）氧化为毒性代谢产物N-乙酰苯醌亚胺。当大剂量或长久使用APAP或肝功能受损时，APAP与葡萄糖醛酸或硫酸结合的通路饱和，大量的APAP转由CYP450酶氧化代谢，从而导致谷胱甘肽储备耗竭，肝脏N-乙酰苯醌亚胺的能力降低，导致肝损害的发生［10］。

2.2 止痛药物的选择患者停用氨酚双氢可待因片后，NRS评分在4～6分之间，根据成人癌痛的NCCN指南，可选择阿片类药物止痛［11］。吗啡的缓释剂型在肝功能不全患者中的长期应用需慎重。这主要基于以下三个方面的原因：①不良反应发生率的上升；②首次给药剂量难以控制；③吗啡会导致胆道压力升高［12］。羟考酮在重度肝功能不全患者中，由于血药浓度变化过大，也应慎重使用［13］。芬太尼在肝功能不全患者中，药代动力学与正常人相比无显著变化［14］；因此在中重度肝功能受损的患者中使用芬太尼透皮贴剂，通常无需调整剂量。

本次会诊的20例患者肝功能均为中重度损伤，因此临床药师建议给予芬太尼透皮贴剂4.2mg镇痛，72小时给药一次，待肝功能基本恢复正常后滴定换算为盐酸羟考酮缓释片。

2.3 化疗方案的选择10例小细胞肺癌患者均为广泛期。NCCN小细胞肺癌指南（2019年第一版）中对于广泛期的患者，推荐的一线化疗方案是依托泊苷/伊立替康联合顺铂/卡铂［15］。伊立替康主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38，再通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-GT）催化，生成无活性的葡萄糖醛酸式（SN-38G）排出体外。而体内胆红素的结合反应也是经过UDP-GT酶催化完成，因此当患者体内胆红素水平较高时，二者发生竞争，使得SN-38的结合减少，易加剧药物的毒副作用［16-17］。

10例小细胞肺癌患者中有4例是胆汁淤积型，经护肝治疗后胆红素仍稍高于正常值，临床药师考虑为避免由于胆红素竞争UDP酶加重伊立替康的毒副作用，推荐临床医生选择相对更安全的依托泊苷。

《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》［18］中提出：标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。有文献报道顺铂的肝损伤严重程度大于卡铂［19-20］。基于上述文献，20例肺癌的患者，临床药师均建议医生选择卡铂。

2.4 药学监护由于异甘草酸镁有假性醛固酮症，临床药师告知医师用药过程中监测患者血清钾、钠浓度；依托泊苷可能出现低血压、心悸等不良反应，告知护士要缓慢滴注。

临床药师从药物使用的角度出发，做好患者的用药教育。告知患者化疗后可能出现的恶心呕吐、脱发等不良反应，提醒患者化疗后，免疫系统将会受到严重抑制，注意保暖防寒，按时复查血常规。同时告知患者出院后继续口服甘草酸二铵胶囊（一次3粒，一天3次）护肝治疗，定期复查肝功能。

在临床药师的监护下，20例患者均顺利完成化疗，肝功能未再出现异常。

3 讨论

20例患者均为服用氨酚双氢可待因片后导致的药物性肝损伤，医生按照说明书给予该药的剂量为1片，Q6h，而氨酚双氢可待片每片含500mg对乙酰氨基酚，因此患者对乙酰氨基酚的日剂量均达到了2000mg。由于该药的肝毒性，2018版《癌症疼痛诊疗规范》［21］将对乙酰氨基酚的限定日剂量由2000mg修改为1500mg，这也提示了我们临床药师要关注指南的更新，并及时提醒医生。

临床药师在这20例肝损伤的患者中，协助医生判断和停用可疑药物、选择合适的护肝治疗方案起到重要作用。患者均为中重度疼痛，临床药师针对患者肝功能受损的情况选择合适的止痛药物，待肝功能基本恢复正常后重新滴定调整用药。由于患者出现过药物性肝损伤，因此在化疗方案的选择上，临床药师给出建议以保证疗效和尽可能减轻肝脏毒性。同时，临床药师全程监护患者的不良反应，从而促进临床的合理用药，保障患者的用药安全。