国产心肌保护液与del Nido 停搏液在成人心脏手术中的心肌保护研究

林 飞，冼明海，彭华剑，张开天，曹 勇

心肌保护是心脏直视手术中重要的环节之一，其目标是利用停搏液使心脏处于心电活动停止状态，以最大限度减少心肌的能耗及缺血再灌注损伤。目前国内外各心脏中心的心肌保护方案呈多样化发展，但仍未有公认统一的最优方案。 HTK 液（Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate solution）是目前临床比较广泛使用的长效心肌保护液之一，其为仿细胞内液型停搏液的代表。 而del Nido 停搏液为高K+含血停搏液，同样是单剂量设计的心肌保护方案，近年在成人心脏手术中的应用才得到报道[1-5］。 本研究对比国产心肌保护液（HTK 液）和del Nido 停搏液在成人心脏直视手术中的心肌保护的效果，为临床心肌保护方案的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取收集2018年8月至2019年8月本院在心肺转流（cardiopulmonary bypass， CPB）下行瓣膜手术的60例成人患者纳入研究。 按照使用不同的心肌保护液分成2 组，使用国产HTK 液为HTK 组（n ＝30）；使用del Nido 停搏液的为DN 组（n ＝30）。 排除标准：急诊手术和合并严重的其他系统疾病患者。 两组间的年龄、性别、体重、心胸比值、左房径、术前左室射血分数（left vebtricular ejection fraction， LVEF）值、手术方式无统计学差异。 HTK 组术前左室舒张末内径比、术前ICU停留者数组间比较均有统计学差异（P＜0.05）。 两组的一般资料见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较（n＝30）

1.2 麻醉及手术方法 所有患者采用全身静吸复合麻醉，术中以丙泊酚、阿曲库铵、七氟烷等维持麻醉深度。 手术全部经胸部正中切口入路，在全身肝素化活化凝血时间＞480 s 后，分别经升主动脉和上下腔静脉／心房双级插管建立CPB，在阻断升主动脉后，顺行灌注心脏停搏液使心脏停搏。 完成手术操作后关闭心脏各切口，经心脏充分排气后开放阻断钳，经后并行心率、血压满意后撤离CPB。 给予鱼精蛋白中和肝素后，止血关胸送返ICU。

1.3 CPB 及心肌保护 使用德国史托克滚压泵式人工心肺机和膜式氧合器。 使用醋酸钠林格液进行管路预充排气，预充液中加入肝素4000 U，5%碳酸氢钠50 ml，呋塞米10 mg。

本单位使用的del Nido 停搏液由灌注师于术前配置，使用醋酸根复方电解质液（商品名：勃脉力A）为基础液，详细配方见表2。 心肌保护液均经主动脉根部或冠状动脉开口进行顺行灌注。 HTK 组：HTK 液初始灌注压力为100～120 mm Hg，心电活动停止后以50 ～70 mm Hg 压力维持灌注时间5 ～8 min，首剂量为30 ～50 ml／kg，单次最大用量2000 ml，单次灌注维持180 min 心肌保护时间；需经由左右冠脉口分别灌注时，管理方式相同，灌注总时间会相对延长，约10 min；灌注量分配约为左∶右＝6 ∶4。 DN 组：del Nido 停搏液经主动脉根部灌注压力为160～180 mm Hg，经由左右冠脉口分别灌注时压力为140～160 mm Hg，左右冠脉灌注量分配约为左∶右＝6 ∶4；首剂量为20 ml／kg，单次最大用量1000 ml，90 min 后根据需要加灌半量。

表2 del Nido 停搏液配方

1.4 围手术期临床资料的采集 心肌酶的时间点及指标：对术前（T1）、返回ICU 时（T2）、术后24 h（T3）和72 h （T4）血液中肌酸激酶（creatine kinase，CK）、心肌型肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB， CKMB）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase， LDH）的浓度进行收集记录。 对术中的复跳情况进行记录。 对停止CPB 后的血管药物使用情况进行计数评分（评分＝多巴胺×1+肾上腺素×100+去甲肾上腺素×100）对比。 观察患者术前及术后24 h 内的心功能情况，记录术后LVEF 值、机械通气时间、ICU 停留时间及相关并发症发生率等情况。

1.5 统计分析方法 统计分析采用SPSS 23.0 软件进行统计处理。 符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示。 组间比较采用t检验。 计数资料采用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 两组在年龄构成、性别、体重、心胸比值、病种构成、术前LVEF 值等无统计学差异。 两组平均年龄均＞50岁。 HTK 组术前左室舒张末内径明显更大，与DN 组比较有显著差异（P＝0.003）。HTK 组因心衰而术前需要在ICU 停留的患者比率更高（P＝0.038）。 见表1。

2.2 围手术期资料 两组病例在CPB 时间、升主动脉阻断时间、除颤率、停机后血管药物评分、术后机械通气时间、ICU 停留时间、术后LVEF 值、术后并发症发生率等均无统计学意义，均无出现术后低心排及临床死亡的情况。 HTK 组的全部单次灌注完成手术，DN 组则复灌需求更多（P＝0.036），而在灌注液用量方面DN 组则较少（P＜0.001）。 见表3。

表3 两组患者围手术期资料比较（n＝30）

2.3 心肌损伤的血清学指标 收集对比各时间点血液中心肌酶指标，分析发现CK、CKMB、LDH 的浓度在T2、T3 时间段均增加，在T4 呈下降趋势，统计结果在四个时间点上未见明显差异（P＞0.05）。 由于肌钙蛋白的临床数据欠缺完整性，故本研究主要体现心肌损伤的血清学指标是CK、CKMB 和LDH。见表4。

表4 两组患者CK、CKMB、LDH 值在各时间点的比较（n＝30，±s）

表4 两组患者CK、CKMB、LDH 值在各时间点的比较（n＝30，±s）

时间点CK（μmol／L）HTK 组 DN 组 P 值CKMB（μmol／L）HTK 组 DN 组 P 值LDH（μmol／L）HTK 组 DN 组 P 值T1 1.47±0.80 1.25±0.55 0.206 0.28±0.07 0.43±0.09 0.472 4.66±1.834.22.0±1.31 0.298 T2 11.94±4.9311.36±4.95 0.649 1.34±0.63 1.40±0.56 0.702 9.22±2.45 9.89±2.86 0.335 T3 14.20±6.0512.55±6.03 0.294 0.97±0.47 0.87±0.29 0.357 9.66±2.65 8.90±2.75 0.348 T4 9.15±6.56 9.13±7.87 0.989 0.42±0.17 0.41±0.14 0.761 8.00±2.89 7.10±2.18 0.179

3 讨 论

随着心脏外科技术不断的成熟及发展，心外科的治疗也朝着危重及复杂的方向发展。 现在心脏病高龄患者越来越多，病情较重，心肌长时间高负荷就存在不可逆的重构和弥漫性病变，并且常常合并有不同程度的冠脉病变，种种因素对术中心肌保护提出了更高的要求。 选择合适的心肌保护策略，提高心肌保护效果，是保证手术安全的重要因素之一。

HTK 液是目前临床广泛使用的冷晶体心脏停搏液之一，依靠与细胞内液相近的成分发挥作用，其特点[6］为低Na+、低K+、低Ca2+配方，并含有强大的缓冲盐系统及能量底物，在缺血期间保持心肌细胞内酸碱平衡及ATP 水平，减轻心肌损伤[7］。 其优越的心肌保护效果及长达180 min 的心肌缺血保护时间，使其得到很多临床医师的青睐。

del Nido 停搏液最初是由匹兹堡大学开发的，为保护未成熟心肌而设计的配方，已应用于临床多年，近年被应用于成人心脏外科手术。 del Nido 停搏液的血晶比为1 ∶4 配比的高K+含血冷停搏液，以醋酸钠林格液为基础液，混合20%自体含氧血液；醋酸根及自体血的缓冲盐形成了良好的缓冲系统，使其具有良好的心肌保护能力[8］。 其含血量较经典的St.Thomas 含血停搏液（4 份血1 份晶体）低，黏稠度更低，理论上更加有利于灌注液均匀分布于心肌。 del Nido 停搏液建议的复灌时间为90 ～120 min[2］，同样为长效的单剂量心肌保护方案，有较多报道将其与经典的Buckberg 停搏液进行对比[9-11］，显示了其有同样优秀的心肌保护效果，并且在管理上有优越性，有替代传统Buckberg 停搏液的趋势。 国内专家也联合制定了del Nido 停搏液在成人心肌保护的应用常规[4］，对临床很有指导意义，但其对成人的心肌保护仍存在争议性，包括应用的范围及保护时限，复灌时机，对缺血心肌的保护等等，其安全性仍然缺乏大量的循证依据[12-13］。

血清中CK、CKMB 是反映心肌损伤的敏感指标。 本研究数据显示CK、CKMB 在术后均明显的升高，提示了手术中心肌有缺血再灌注损伤。 观察两组围手术期心肌酶数据无统计学差异，提示了两种保护液的心肌保护效果相近，这也反映在短期的预后情况上：血管活性药物用量、术后EF 值、机械通气时间、ICU 停留时间及术后并发症情况等无统计学差异。 心脏超声结果也显示了两种停搏液均很好的保存了患者（90%以上）的射血分数。 一篇国内Meta分析[14］对比了HTK 液与高K+停搏液的心肌保护效果，结果显示两者在心肌酶的指标没有显著差异，与本研究结果相近，另外一份随机对照研究[15］也得到相似的结论。 本研究虽然从心肌酶指标、术后短期的预后情况上两组未见统计学差异，而在基线资料中显示，HTK 组在术前的舒张末内径明显较DN 组大（P＜0.05），术前发生心衰并在ICU 停留的比率明显更高（P＜0.05），术前EF 值相对较低，从侧面反应了HTK组患者总体的病情更为危重，不过两组得到的临床预后结果却非常相近，从一定程度上显示了HTK 液具有更好的心肌保护效果。 有研究者[16］在重症瓣膜病患者中展开随机对照分析，分为3 组每组24例，4 ∶1 血晶冷停搏液组、St.ThomasⅡ液组及HTK 液组，发现在术后心功能恢复、心肌酶数据等方面HTK 液组有明显的优越性。 辛梅[17］等的研究显示，HTK 组的心肌酶指标下降更加显著，但最终临床转归包括30 d 死亡率并无显著差异。 笔者认为，HTK 液在成人心脏手术患者的应用仍然值得进一步探索。

在本研究中，HTK 组全部单次灌注完成手术，复灌需求更少（P＜0.05）；del Nido 组中77%的病例实施了单次灌注。 HTK 的单次灌注对术者而言仍然具有很大的吸引力，它能简化管理，又可避免重复灌注带来的潜在风险。 但是值得注意的是HTK 组的灌注总量更大，需要注意排除多余的灌注液，避免大量吸回CPB 中，引起血液稀释及电解质紊乱。 由于HTK 液为成品配方，使用方便，而在国内del Nido 停搏液则一般为人工配制，存在一定的配制质量控制的风险，这是临床使用需要考虑的因素。

本研究存在一些局限性。 一是回顾性分析的固有性局限，且样本量比较小，病种组成较为复杂。 二是本研究资料不可避免存在组间资料的数据偏倚。此外，因为围术期血清肌钙蛋白数据不完整，没有纳入本研究来评估心肌的损伤程度。 未来需要更大的样本量进一步开展前瞻性研究。

通过回顾分析，本研究显示了在成人换瓣手术中应用HTK 液及del Nido 停搏液都具有良好的心肌保护效果，而在病情更为危重的情况下HTK 液仍然显示出一定的优越性，在单次灌注上也有潜在的优势。