右美托咪定对心肺转流下瓣膜置换术后谵妄及认知功能的影响

任 超，梁家立，张 勇，张 波，郑德志

由于社会老龄化的不断加快，我国心血管疾病的发病率持续上升，已经成为我国死亡率最高的病种[1］。 体外循环又称为心肺转流（cardiopulmonary bypass， CPB）下的外科手术是治疗心脏瓣膜疾病的主要手段[2-3］。 CPB 容易引发谵妄和认知功能障碍等神经系统并发症[4-6］，是术后恢复的重要关注点。右美托咪定是一种中枢α2 肾上腺素能受体激动剂，具有神经保护作用[7-8］。 在这里笔者对CPB 心脏瓣膜置换手术的患者进行临床随机化对照研究，观察并探讨右美托咪定对其术后发生谵妄及认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究得到了医院伦理委员会的批准（审批号2018-50），所有患者均提供了书面知情同意书。 自2018年1月1日至2019年12月1日，在本院心脏外科对CPB 心脏瓣膜置换手术的患者被前瞻性地纳入研究。 排除标准包括：①术前有精神疾病、脑血管疾病或颅脑外伤的患者；②长期服用镇静药物或酗酒的患者；③左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）小于35%的患者；④二次转机、二次手术或围手术期死亡的患者；⑤年龄小于45岁患者；⑥数据收集不完整的患者。符合要求的患者共120例。 其中二尖瓣置换53例，主动脉瓣置换36例，双瓣置换31例；男性86例，女性34例。 患者随机分成右美托咪定组60人，对照组60人。

1.2 麻醉方法 采用标准麻醉技术：使用芬太尼、顺阿曲库铵、咪达唑仑、依托咪酯诱导麻醉，丙泊酚、顺阿曲库铵、芬太尼、七氟烷维持麻醉。

1.3 手术和CPB 方法 研究期间采取标准化胸骨正中切口手术及CPB 方法。 全身肝素化（3 mg／kg），并且维持CPB 期间全血凝固时间至少480 s。升主动脉和上、下腔静脉分别插管建立CPB。 灌注流量2.2～2.6 L／（m2·min），中低温30 ～32℃，血细胞比容（hematocrit， HCT）＞0.20，平均动脉压50 ～70 mm Hg。 所有患者均在阻断主动脉后，经主动脉根部或冠状动脉开口顺行灌注高钾停搏液。 CPB 期间用α 稳态处理酸碱血气状态。 CPB 后鱼精蛋白中和肝素，并使用多巴胺和硝普钠维持循环稳定。

1.4 药物给予 在手术中过程中麻醉师和手术医生对分组情况不知情。 右美托咪定组60例于麻醉诱导后开始给予1 μg／kg 盐酸右美托咪定注射液（2 ml，200 μg 批号：190409BP 江苏恒瑞医药股份有限公司），输注10 min。 输注后以0.5 μg／（kg·h）速率持续输注至手术结束，并继续持续输注至撤除呼吸机，后改为每日21：00 至次日早6：00 输注，直至搬出监护病房。 对照组60例则接受同剂量生理盐水处理。

1.5 评估谵妄 在本研究中，使用谵妄评估方法（confusion assessment method， CAM）于重症监护病房（intensive care unit， ICU）内评估谵妄，此方法为国际常用的评分方法，有助于监测谵妄的发展和消退[9］。 CAM 方法分为两步，麻醉清醒后每4 h 使用1 次，直至患者离开ICU。 第一步，使用镇静程度评估表（Richmond agitation-sedation scale， RASS）评估患者意识，可以量化患者的躁动或镇静水平[10］，见表1。 若患者的RASS 评分为-4 或者-5，则不纳入谵妄评估，可下一时间段进行评估。 若患者RASS评分为-3 至+4，则进行第二步，使用CAM-ICU 评估谵妄[9］。 谵妄的标准包括以下特征：①意识状态急性改变或波动；②注意力障碍；③意识水平改变；④思维混乱。 谵妄的评估由受过训练的人员进行。

表1 RASS 评估患者意识

1.6 评估认知功能 目前国内最常用来评估患者认知功能的量表为简易精神状态评价量表（minimental state examination， MMSE）[11］。 评估患者认知功能水平的时间点为拔出气管插管后第12 h、24 h、48 h、72 h。 判定标准：最高得分为30 分，分数在27～30 分为正常，分数＜27 为认知功能障碍[11］。

1.7 采集数据 为排除其他因素的干扰，采集与患者术后谵妄及认知功能障碍有关的危险因素信息。①术前采集：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史。 ②术中采集：单瓣／双瓣置换、有／无三尖瓣成形、有／无房颤射频消融术、有／无冠状动脉旁路移植术、CPB 时间、主动脉阻断时间。 ③术后采集： ICU 持续时间、谵妄发生率、谵妄持续时间以及MMSE 评分。

1.8 统计学分析 采用SPSS 22.0 统计软件进行统计处理。 计量资料数据采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料（率）采用X2检验及Fisher 确切概率检验，P＜0.05 为有统计学差异。

2 结 果

2018年1月1日至2019年12月1日本科共有147 名接受CPB 心脏瓣膜置换的患者，其中脑中风病史2人，LVEF 小于35% 12人，年龄小于45岁3人，二次转机、二次开胸或行主动脉球囊反搏术16人。 符合条件的患者共120人，随机分成两组后，研究未提示两组患者在术前数据：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史；术中数据：单瓣／双瓣置换、有／无三尖瓣成形、有／无房颤射频消融术、有／无冠状动脉脉旁路移植术、CPB 时间、主动脉阻断时间之间的比较有统计学差异（P＞0.05），见表2。

术后两组患者采集各数据进行比较（表3）。 右美托咪定组的患者其ICU 持续时间、谵妄发生率及持续时间均明显少于对照组（P＜0.05）；且其MMSE 评分明显高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。

表2 两组患者术前及术中各数据比较（n＝60）

表3 两组患者术后各数据比较（n＝60）

3 讨 论

心脏手术患者术后谵妄及认知功能障碍是一种急性精神疾病，是CPB 术后常见、严重甚至致命的并发症，可能导致患者无法耐受体腔引流管和气管插管[12］，增加心血管病、肺炎和尿路感染等并发症的发病率，延长住院时间，增加医疗费用[13-14］，致使患者痛苦，增加家属及家庭负担，甚至增加死亡率，具有极高的负面临床影响，严重影响患者术后康复[15-16］。 长期的认知障碍，更有可能需要术后长期的住院治疗[17］。

发生术后谵妄及认知功能障碍与CPB 脑损伤密切相关[18］。 其因素主要有：①栓子脱落：CPB 过程中，可能因为主动脉插管导致斑块脱落、心内吸引产生的气栓等微栓子进入大脑循环，导致局限性缺血缺氧性脑损伤[19］；②非生理灌注：CPB 期间，脑灌注压力发生变化，可能会导致脑组织中血流分配异常，改变脑组织正常灌注，影响脑细胞[19-20］；③氧气供需：CPB 时，人体血液稀释，导致血液中氧气携带能力下降，导致脑组织摄氧量减少引起供氧失衡[20-21］；④炎症反应：人工管道内血液流动、组织缺血再灌注损伤、手术创伤、体温低等均会引起组织器官的炎症反应，产生的炎性因子会对脑组织有不同程度的损害[22-23］；⑤术后疼痛、陌生的监护室环境等因素。

右美托咪定是一种具有镇静、抗焦虑、催眠、镇痛、抑制交感神经的α-2 肾上腺能受体激动剂[7］。笔者将右美托咪定用于麻醉后心肺转流及ICU 恢复期间，是根据其药理学作用指定用药方案：①右美托咪定可以在心脏手术中CPB 脑损伤过程中，通过阻断脑干中α 受体来抑制中枢交感神经，从而抑制突触前神经元释放去甲肾上腺素，进一步抑制中枢神经系统的突触后神经元，产生其中枢神经保护作用[24-25］；②疼痛是谵妄发展的独立危险因素[26-27］，术后应用右美托咪定可以抑制外周和中枢神经系统敏感性，减轻并改善患者疼痛症状[28］，增加患者的舒适程度；③右美托咪定诱导的镇静状态的神经生理学和行为特征类似于非快速眼睛运动睡觉[29-31］，可能模拟自然的睡眠结构，促进自然睡眠-觉醒周期，夜间给予右美托咪定有利于患者与其自然昼夜节律保持一致，从而促进更多的安宁和恢复性睡眠，降低谵妄或认知障碍的发生[32］；④右美托咪定具有减轻氧化应激，抑制炎症反应，抑制细胞凋亡等作用[33-37］，通过多种途径保护神经系统功能。

在本次研究中，引起谵妄及认知功能障碍的术前、术中独立危险因素本研究均进行两组对比，未见显著性差异（均P＞0.05）。 右美托咪定组的谵妄发生率、谵妄持续时间显著低于对照组（P＜0.05）。在认知功能评分方面，也同样观察到右美托咪定组的MMSE 评分显著高于对照组（P＜0.05），进一步提示了右美托咪定的神经保护作用。

需要注意的是，本研究还存在一定的局限性。首先，因心脏瓣膜病的发病率相对低，样本量受到一定的限制。 其次，因个体情况差异，研究中存在使用其他药物：咪达唑仑、吗啡、丙泊酚、氨酚羟考酮、双氯芬酸钠、吲哚美辛、阿司匹林等。例如苯二氮卓类或阿片类药物等药物均对认知功能障碍及谵妄发展有一定作用[24，38］。 由于术后用药的复杂性（单一或者联合用药），未进行两组之间的对照研究。 理论上对照组使用其他镇静镇痛药物量的增大会对实验结果产生影响。

目前，本研究有充分的证据支持CPB 手术过程中和之后的使用右美托咪定可以显著降低谵妄的发生率、持续时间和认知功能障碍，具有一定的临床应用价值。