飞行人员淋巴瘤的诊治及航空医学鉴定

飞行人员淋巴瘤发病率低、类型多样、危险程度不一、疗效差异大，国内缺乏细化的航空医学鉴定原则。本研究将1993年10月—2019年12月因淋巴瘤在空军特色医学中心住院的12例飞行人员的病例资料及医学鉴定结果进行分析，为该类飞行人员的临床诊治及医学鉴定提供帮助。

1 对象与方法

1.1 对象 选取1993年10月—2019年10月在我中心收治的12例飞行人员淋巴瘤患者，一般情况详见表1。

1.2 方法 ①诊断：对淋巴结或可疑肿物手术切除或部分切取活检，或内镜下活检，切取困难时行B超引导下穿刺活检明确诊断。②分期及危险度分层：所有患者行影像学检查：CT、MRI、PET-CT，对可疑胃肠道受侵的患者行胃镜、肠镜检查；所有患者行骨髓象检查，2010年后加入流式细胞术检测微小残留病变、PCR检测T细胞受体、免疫球蛋白重链基因重排。采用Ann Arbor分期系统将淋巴瘤分为Ⅰ～Ⅳ期[1]；有无全身症状分为A和B：A为无症状，B有如下症状：不明原因的发热（＞38 ℃）、消瘦（6个月体质量减轻10%以上）、盗汗；采用国际预后指数（IPI）评分进行危险度分层（低危、中低危、中高危及高危）[1]。对于弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）2016年后增加荧光原位杂交技术检测BCL-2、BCL-6及myc重排，确定是否为双打击淋巴瘤（double hit lymphoma，DHL）（存在myc与BCL-2或BCL-6基因重排），或三打击淋巴瘤（triple hit lymphoma，THL）（myc、BCL-2、BCL-6均存在基因重排）[2]。③治疗：2例早期霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）采用ABVD方案化疗4疗程及受累野放疗（IFRT）30～36 Gy；非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin's lymphoma，NHL）采用化疗，一线化疗方案有CHOP方案（表阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、泼尼松）或CHOP样方案，如CNOP方案（米托蒽醌替代表阿霉素），EPOCH方案（足叶已甙、环磷酰胺、表阿霉素、长春地辛、泼尼松）化疗，一线方案效果欠佳，更换二线方案如ICE方案（异环磷酰胺、卡铂、足叶已甙）等，有骨髓累及采用急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）方案VDLP（长春地辛、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松）。DLBCL、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）采用利妥昔单抗联合化疗。对于侵袭性高、分期晚（Ⅲ～Ⅳ期）、预后差的患者，上述治疗达到完全缓解（complete remission，CR）或部分缓解（partial remission，PR）后予自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT），有残留病灶、纵膈巨大包块者予IFRT 30～40 GY。结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）鼻型采用化疗、IFRT（50～56 GY）、AHSCT。

1.3 航空医学鉴定标准 依据我国空军飞行人员体格检查标准：难以治愈的淋巴瘤飞行不合格[3]。对于早期发现、疗效佳、无病生存的患者予以个别评定[3-4]。

2 结果

2.1 飞行人员恶性淋巴瘤临床特征及病理分类 常见的临床特征：9例患者有浅表淋巴结肿大，4例患者有深部淋巴结肿大，骨髓侵犯3例，脾脏侵犯2例，鼻腔、扁桃体、肺部侵犯各1例，5例伴有全身症状。病理分类：12例淋巴瘤患者中HL 2例（混合细胞型、结节硬化型各1例），NHL 10例。NHL中DLBCL 5例，间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）2例包括淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阴性（即ALK-）及ALK阳性（即ALK+）ALCL各1例，ENKTCL鼻型、FL 3级（向弥漫大B细胞淋巴瘤转化）、B淋巴母细胞淋巴瘤（B cell lymphoblastic lymphoma，B-LBL）各1例。

表1 12例患淋巴瘤飞行人员临床资料

2.2 治疗结果及转归 2例HL患者分属于Ⅰ期及Ⅱ期预后良好组，经化疗4疗程+IFRT，现已无复发生存（recurrence-free survival，RFS）16个月及23个月；10例NHL患者中，6例Ⅰ～Ⅱ期患者（4例DLBCL，NK/T细胞淋巴瘤、FL 3级各1例）经化疗±IFRT±AHSCT，已R FS 21～282个月（平均131个月）；1例Ⅲ期ALK+ALCL患者接受6疗程化疗后已RFS 18个月；死亡3例（表1）。例1为DLBCL伴骨髓侵犯Ⅳ期B接受一线、二线方案化疗均效果欠佳，疾病进展，带瘤生存8个月，死于原发病；例7为B-LBL Ⅳ期B经CHOP方案化疗4疗程，AHSCT 3次达CR，5年10个月出现肺转移，再经化疗（Hyper-CVAD等方案）、AHSCT，无效，肺部病变进展死亡，疾病复发后带瘤生存14个月；例8 ALK-ALCL Ⅳ期B采用一线、二线方案多疗程化疗无效，骨髓、脾脏浸润，纵膈巨大包块无消退，疾病进展，肿瘤压迫窒息死亡，带瘤生存4个月。

2.3 医学鉴定结论 9例RFS的患者中，2例DLBCLⅠ期患者分别于结束治疗195、282个月特许飞行，3例暂时飞行不合格，4例飞行不合格（表1）。

3 讨 论

淋巴瘤是常见的血液系统恶性肿瘤之一，病理类型繁复，异质性大，分为HL与NHL两大类，HL占淋巴瘤的9%～10%，预后相对较好，NHL占淋巴瘤的90%左右，多数预后较差。淋巴瘤的预后与病理类别、临床分期、累及器官、年龄、一般状况等密切相关。根据不同病理类型，治疗方案也不尽一致。本组2例HL，病理类型分别为混合细胞型及结节硬化型，发病时均为早期预后良好组，经ABVD方案化疗及IFRT，均已RFS 1年余。DLBCL占NHL的30%～40%[5]，是最常见的侵袭性淋巴瘤。本组10例NHL中5例均为DLBCL。DLBCL按肿瘤细胞来源分为：活化B细胞（activated B cell，ABC）型及生发中心B细胞（germinal center B cell，GCB）型[2]，前者预后更差。例1为DLBCL ABC型，发病时即为Ⅳ期B（伴骨髓侵犯），采用一线、二线多种方案化疗均无效，死于原发病。在DLBCL中5%～12%存在MYC重排[6]，与BCL-2或（和）BCL-6重排常同时发生，即DHL或THL，具有高侵袭性，预后差[2]，本组例3为DLBCLⅡ期B伴myc和BCL-2重排的DHL患者，接受5个疗程利妥昔单抗联合化疗、AHSCT、IFRT、利妥昔单抗维持治疗，已RFS 17个月。总体来说，通过标准一线治疗，DLBCL 5年总生存率（overall survival，OS）可达60%～70%[5]。但仍有约40%为复发难治淋巴瘤[7]，通常解救方案化疗联合AHSCT使其获益。FL也是一组异质性B细胞淋巴瘤，分为FL 1级、2级、3A及3B，FL 1～2级及FL 3A被认为是惰性淋巴瘤，而FL 3B及FL 3级向DLBCL转化属于侵袭性淋巴瘤，通常采用R-CHOP方案化疗，5年OS可达90%，与FL 3A级差异无统计学意义[8]。例5系FL 3级向DLBCL转化Ⅱ期A低危，经R-CHOP方案6个疗程化疗，已RFS 76个月。原发系统性ALCL为侵袭性T细胞淋巴瘤，占NHL2%，分为ALK+ALCL及ALK-ALCL，前者预后明显好于后者，5年OS分别为70%～90%、40%～60%，AHSCT可使ALK-ALCL患者生存获益[9]。本组中ALK-及ALK+患者各1例，例4系ALK+ALCL Ⅲ期B患者，停化疗后已RFS14个月，例8系ALK-ALCL Ⅳ期B患者，多疗程化疗无效死亡。淋巴母细胞淋巴瘤系高侵袭性淋巴瘤，分为T淋巴母细胞淋巴瘤及B-LBL，采用ALL样化疗方案以及大剂量化疗联合造血干细胞移植可明显改善预后[10-11]。例7系B-LBLⅣ期B，采取多疗程化疗以及3次AHSCT，但5年10个月后复发，再予化疗及AHSCT，疾病进展死亡。ENKTCL鼻型系高侵袭性淋巴瘤，含门冬酰胺酶化疗联合放疗明显改善患者预后，5年OS及无病生存率达到84.9%及76.2%[12]。例9 ENKTCL鼻型Ⅱ期A中低危，经过化疗、IFRT、AHSCT，已RFS 152个月。

关于飞行人员淋巴瘤的航空医学鉴定，难以治愈的淋巴瘤患者飞行不合格[3]。近20年淋巴瘤诊疗水平提高较快，长期生存率明显提高，从而对航空医学鉴定工作提出了挑战。特许飞行为淋巴瘤患者结束治疗后继续飞行提供了可能性。关于淋巴瘤患者，美国《空军特许飞行指南》[13]规定：对于本科培训阶段的飞行员、领航员以及未经训练的现役飞行军官、非现役飞行人员、飞行地面控制、航天和火箭操作人员如果CR、无症状、具有良好预后，在完成治疗5年后可考虑特许飞行。对于经过训练的现役飞行军官、非现役飞行人员、空中交通管制、飞行地面控制、航天和火箭操作人员如果CR、无症状、具有良好预后，在完成治疗6个月后可考虑特许飞行。战斗机飞行员作为例外，如果接受博来霉素治疗，要求在完成治疗12个月后方可特许飞行，未接受的6个月后可特许飞行[14]。美国《海军航空医学特许飞行指南》规定：HL Ⅰ期及Ⅱ期A患者结束治疗2年无复发证据可特许飞行；Ⅱ期B～Ⅳ期B患者结束治疗5年无复发证据可特许飞行；NHL患者CR 5年后可特许飞行[14]。飞行人员常见病诊治及鉴定建议：结束治疗5年无复发风险，不存在治疗相关不良反应，可考虑特许飞行[4]。本组9例RFS患者中仅2例早期低危患者予特许飞行，放飞率较低，受多方面因素影响，但主要因素有结束治疗后地面观察时间较长、患者年龄较大、个人放弃飞行意愿。例4为飞行学员，学院予终止本科飞行培训改为地勤。笔者认为，对于早期、低危、恶性程度低的CR患者结束治疗1～2年，体检合格，可考虑限制性飞行合格，如双座机飞行，从飞行安全角度出发，增加每年体检次数至6个月1次，航医给予密切观察。总之，对于淋巴瘤患者飞行鉴定切忌“一刀切”，应根据淋巴瘤分类、分期、危险度分层、疗效、复发的风险、是否存在治疗相关不良反应、飞行机种、飞行职责、飞行经验、个人意向等进行综合评定。