某三甲肿瘤医院（聚乙二醇化） 重组人粒细胞刺激因子临床应用合理性分析

龚倩，谌赟，刘妮，符一岚，何奕

［湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院） 1.药学部；2.头颈内科，湖南 长沙 410013］

重组人粒细胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor, rhG-CSF） 可降低放化疗所致的中性粒细胞减少、粒细胞减少伴发热和感染发生率，显著降低感染相关死亡风险及各种早期死亡风险，保障化疗按时、足量地完成［1-2］。不合理使用rhG-CSF 势必增加肿瘤患者放化疗后骨髓抑制的发生率及病程，延长患者住院时间，增加额外的住院费用。因此，了解临床rhG-CSF 使用现状，帮助临床药师干预临床医师对不合理使用rhG-CSF 的症结大有益处。

1 资料与方法

1.1 数据采集

对接受聚乙二醇化（PEG-） rhG-CSF 的患者进行调查，通过医院信息系统调取湖南省肿瘤医院 2018 年 1 月至 6 月使用 （PEG-） rhG-CSF 的病历，包括来格司亭、非格司亭以及聚乙二醇化非格司亭，并从中随机抽取病例30 例/月进行医嘱合理性点评分析。

1.2 合理性评价标准

根据美国国家综合癌症网络（NCCN） 骨髓生长因子指南［3］、美国临床肿瘤学会（ASCO） 白细胞生长因子推荐指南［4］、 欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 造血生长因子指南［5］、欧洲癌症研究与治疗组织 （EORTC） 指南［6］、药品说明书及药物临床应用［7-8］具体情况进行合理、不合理评价。评价内容包括适应证、使用时机、使用剂量、使用频次、使用疗程、停药时机是否合理。见表1。

1.3 骨髓抑制分级标准

目前化疗后骨髓抑制的分度采用的是WHO 规定的抗肿瘤药物剂型及亚急性毒性反应分度标准。对粒系而言，中性粒细胞绝对值（ANC） 比白细胞总数更为重要。见表2。

表1 合理性评价表

表2 化疗后骨髓抑制(粒系) 分级 （×109/L）

2 结果

2.1 使用分布情况

2.1.1 使用科室分布情况 180 份住院病历使用（PEG-） rhG-CSF，男113 例，女67 例，平均年龄（53.4±2.1） 岁，其中＞65 岁的共 92 例。按科室分布，依次多见于淋巴血液内科（28.5%）、乳腺内科 （24.4%）、 胸内科 （18.2%）、 骨软组织科（12.7%）。用药总量360 mg，平均1 200 mcg/人，平均疗程4.1 d。

2.1.2 癌种分布情况 按癌种分布，需PEG-rhG-CSF预防/治疗的最常见病种依次是淋巴瘤、乳腺癌、骨软组织肉瘤，肺癌；最常见的人群是化疗、同步放化疗，最常见的化疗方案依次是CHOP （环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）、AC （阿霉素、环磷酰胺）、TP （紫杉醇、顺铂）、DP （多西他赛、顺铂）、GP （吉西他滨、顺铂）。这些人群中，51%（93 例） 具有危险因素，最常见的危险因素是强烈的前期治疗（包括化疗方案、化疗累积周期、序贯/同步放化疗）。

2.2 用药目的

用药目的主要为化疗后预防和治疗以及干细胞移植。抽取的180 份住院病历化疗后治疗或预防骨髓抑制用药分别为58 例和121 例。干细胞动员以及移植后仅1 例。

2.3 用药结果

本院rhG-CSF 不合理用药类型排名前3 位的依次是：用药疗程不适宜（56%）、用药时机不适宜（32%）、用量不适宜（23%）。本院PEG-rhG-CSF 不合理使用情况主要包括：用量不适宜，使用剂量偏小（66%）、用药时机不适宜（19%）、适应证不适宜（无高风险因素预防该药）（5%）。（PEG-） rhG-CSF应用总合理率仅6.1%。见表3。

预防性使用（PEG-） rhG-CSF 的病例中，有32.3% 属于使用时机与指南不相符，56.6% 属于使用剂量与说明书/指南不相符。根据说明书/指南［3-6，10］，rhG-CSF 给药途径首选皮下注射，当有出血倾向时可考虑静脉滴注，静脉给药时应使用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不低于15 mcg/mL［12］，但大多数病例静脉给药的溶媒以及稀释浓度与指南不相符。

表3 (PEG-) rhG-CSF 不合理情况分析

3 讨论

本次调查结果显示，（PEG-） rhG-CSF 的合理使用率仅为6%，这是医务人员对骨髓造血的生理机制及rhG-CSF 的作用机制掌握不足所导致的。

在化疗结束后，为了预防骨髓抑制或是治疗使用rhG-CSF，其目的都是为了刺激骨髓造血功能。根据rhG-CSF 造血的生理特性，白细胞升高会呈双峰曲线，第一个峰为用药后第2～3 天，是由于骨髓储存池中成熟的粒细胞释放入血，随后的第5～6 天回落，直到第8～9 天后才看得到rhG-CSF对骨髓造血祖细胞的刺激，加速了中性粒细胞增殖、分化、成熟和释放［11］。因此指南建议，在化疗完成后第2 天，直到粒细胞最低点（nadir 点）过后，ANC 恢复至实验室正常值水平才能真正刺激骨髓造血功能，此时才可以停药。

化疗可以非选择性地杀伤增殖活跃的肿瘤细胞，同样也损害了分化活跃的骨髓细胞。根据指南，rhG-CSF 不能在化疗后24 h 内使用，其药理药效基础是同时使用rhG-CSF 会加重骨髓抑制程度。但临床实践过程中，仍有24 h 内发生的严重粒细胞减少伴发热的情况，因此调查中有个别案例在化疗结束后24 h 内使用rhG-CSF。

根据指南和说明书推荐，rhG-CSF 一天用一剂5 mcg/kg 即可，但是部分接受了干细胞移植的患者推荐日剂量为10～32 mcg/kg。而出现粒缺时，医生为了更快达到有效治疗浓度会选择标准剂量、一天多次、静脉滴注给药。而根据药代动力学与药效学的结果，rhG-CSF 与骨髓质各个发育阶段的粒系祖细胞表面受体结合，刺激粒细胞的增殖、分化、成熟。体内rhG-CSF 的血清浓度与循环中的ANC 存在负相关［10］，循环中ANC 的数量直接影响rhG-CSF 的吸收和清除。因此，根据中性粒细胞自身的调节作用，持续吸收的皮下注射优于静脉滴注。根据《中国医师药师临床用药指南》［12］，建议静脉给药时用5% 葡萄糖注射液稀释，浓度≥15 mcg/mL；若终浓度＜15 mcg/mL，须在本药之前于5% 葡萄糖注射液中先加入终浓度为0.2% 的人血白蛋白，以避免输液系统对本药的吸附。

由于聚乙二醇这个大分子基团，PEG-rhG-CSF药物不从肾脏排泄，而更加依赖ANC 的调节清除［13-14］。与短效rhG-CSF 相比，使用长效rhG-CSF药时曲线的高峰时段变宽，可以保证12～14 d 的有效血药浓度。但由于药物价格及医保等原因，可影响长效rhG-CSF 的足剂量使用。同样，为避免加重化疗对骨髓的抑制，指南不推荐PEG-rhG-CSF 用于单周化疗方案的预防，但仍有医生在GP 化疗中（吉西他滨d1、d8 给药间期） 给与PEG-rhG-CSF。

本次调查中，有1 例患者出现严重不良反应，表现为rhG-CSF 皮下注射后15 min 出现呼吸困难、双肺大量哮鸣音、右肺湿啰音、血压下降、房颤，在给予地塞米松、氨茶碱、肾上腺素、异丙嗪等对症治疗后逐渐好转。对于发生过敏性休克的患者，通过询问病史，选用糖基化rhG-CSF （格拉洛赛特）［15］后未再次发生过敏反应。rhG-CSF 是一种促进中性粒细胞生长的细胞因子，目前临床上应用的主要有非格司亭和来格司亭，两者都是通过DNA 重组技术生产。其中，非格司亭（本文报道的过敏品种） 是一种非糖基化埃希氏杆菌属大肠杆菌衍生的175 个氨基酸糖蛋白，氨基端蛋氨酸修饰；来格司亭（格拉诺赛特） 则是中国仓鼠卵巢衍生的174 氨基酸性糖蛋白，有4% 的碳水化合物，和人体自身的rhG-CSF 没有区别，发生过敏的概率较低。

rhG-CSF 在减少粒细胞减少带来的临床事件起到了举足轻重的作用，但在临床使用中，临床药师需提高化疗对骨髓抑制的认识［16-18］，对患者进行全面评估，及早进行预防治疗。对于发生骨髓抑制的患者，应尽早进行升血象治疗，普及rhG-CSF药理及药代动力学的知识。