妊娠早期血清学筛查预测妊娠结局的临床价值

尤小艳 张崴

【摘 要】 近年來，随着二胎政策的开放及社会环境的多元化，异常妊娠的发生率显著提高，给患者及家属带来身心伤害，因此早期准确识别异常妊娠并积极干预具有重要意义。血清学指标预测早期妊娠结局的敏感性及特异性较高，具有重要临床价值。本文作者就近年来报道的血清学指标预测早期妊娠结局的研究结果进行综述。

【关键词】 血清学指标;早期妊娠结局;临床价值

文章编号：WHR201911005

[Abstract] In recent years， with the opening of the second-child policy and the diversification of the social environment， the incidence of abnormal pregnancy has increased significantly， causing certain physical and mental harm to patients and their families. Therefore， it is of great significance to accurately identify abnormal pregnancy and actively intervene in the early stage. Serum Indicators predict the early pregnancy outcomes with high sensitivity and specificity， and have important clinical value. In this paper， the results of the early pregnancy outcomes reported by serological indicators reported in recent years are reviewed.

[Key words]Serum Indicators; Early Pregnancy Outcomes; Clinical Value

近年来，随着孕妇年龄的增加以及社会环境的变化，异常妊娠的发生率显著升高。胚胎着床后31%发生自然流产，其中80%为早期流产，约2/3为生化妊娠[1]。先兆流产的发病率为10%～15%，其中35%发展为难免流产[2]。北约克综合医院一项长达10年的回顾性研究指出早期诊断先兆流产能显著降低妊娠丢失率[3]。异位妊娠的发病率为2%，是孕产妇死亡原因之一。故及早识别异常妊娠，及时予以适当保胎治疗，可有效降低妊娠率。血清学指标检测具有灵敏度、特异度高，操作简便、安全等优势，故广泛用于临床诊断、评估。本综述对血清指标预测早期妊娠结局的研究进展进行综述，以期为临床诊断评估提供理论依据。

1 妊娠早期血清性激素水平预测妊娠结局的临床价值

1.1 β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）

β-HCG是胎盘合体滋养细胞分泌的一种异二聚体糖蛋白。受精后第6天，受精卵滋养层开始分泌β-HCG，其分泌量随着滋养细胞的增殖而增加。孕6～8周时，其值每日应以66%的速度增长。孕8～10周分泌量达到峰值。1～2周后，其水平降到峰值的1/5，并维持至分娩。若血清β-HCG水平一直偏低，甚至下降，则可能发生先兆流产。巩敏红、闵小伟等人认为早孕期正常妊娠组血清β-HCG水平显著高于先兆流产组[4-5]。许生花等人认为血清β-HCG低水平是先兆流产的危险因素，发现孕5～12周时，血清β-HCG≤4000mIU/mL时，先兆流产患者妊娠结局为难免流产[6]。临床用48h血清β-HCG水平翻倍情况来评估胚胎的生长发育，然而其水平随着孕周的增加达到峰值后，不再遵循这一规律。故单纯依据β-HCG水平预测妊娠结局存在局限性。

1.2 孕酮（P）

P是二十一炭类固醇激素之一，是维持早期妊娠的必要甾体激素。妊娠早期由卵巢黄体和妊娠滋养细胞分泌合成，孕12周之前，其水平稳定而不依赖于孕周。孕12周胎盘完全形成后，其水平会迅速升高。血清P水平可用来衡量黄体和胎盘功能是否正常，也可以评估胚胎是否正常成长发育。裴颖发现难免流产组血清P水平明显低于先兆流产组及正常妊娠组[7]。近年来诸多临床研究探讨血清P水平预测不良妊娠结局的截断值，然而各截断值大小不一。郭霞等认为血清P水平与妊娠成功率呈正相关，40nmol/L可作为预测流产结局的截断值，80nmol/L可作为是否进行黄体支持的参考标准[8]。国外相关报道显示，在妊娠10周前孕妇血清P水平<4.98ng/mL可能与妊娠结局不良呈高度相关性，当血清P水平≥24.92ng/mL时提示正常宫内妊娠、胚胎发育良好[9]。若黄体功能不全，P分泌不足，则输卵管纤毛摆动功能下降，受精卵停滞在输卵管中，发生异位妊娠。谢军等认为当血清P的界值为55.3nmol/L时，其预测异位妊娠的敏感性、特异性较高[10]。李秀娟把P值为15.78ng/mL作为鉴别异位妊娠与正常宫内妊娠的临界值[11]。孕妇血清P水平可评估妊娠结局，然而其水平受卵巢功能、测定方法及地方差异等多种因素影响，因此仅依据血清P水平预测妊娠结局存在局限性。

1.3 雌二醇（E2）

E2是一种甾体雌激素，孕6周前源于卵巢，孕6周后源于胎盘，随着妊娠的进展，E2水平增加，当其水平超过排卵阈值时，胎盘接替卵巢黄体功能维持妊娠状态。E2能促进母体血液循环，影响子宫对催产素等促进子宫收缩物质的敏感度，对调节胎儿宫内发育具有重要作用[12-13]。先兆流产患者血清E2水平最先下降，较P下降更早，无症状患者其水平下降时，则可能发生先兆流产。若先兆流产患者血清E2水平持续上升，则预着妊娠成功的可能性更大。若E2水平持续不升或下降则妊娠难以维持，甚至发展为难免流产。王艳艳等认为相同孕周时，先兆流产继续妊娠组血清E2水平显著高于难免流产组，继续妊娠组和正常妊娠组E2水平与孕周呈正相关[14]。有学者探究血清E2水平预测先兆流产妊娠结局的截断值，然而目前尚无统一标准。张雪华认为先兆流产组在孕6周时血清E2水平≥408pg/mL则预示妊娠结局良好[15]。戴泽兰认为血清E2诊断早孕患者是否发生先兆流产的截断值为360.55mg/L，诊断先兆流产患者妊娠结局的截断值为285.45mg/L[16]。2018年的一项研究认为E2诊断异位妊娠的临界值为130nmol/L[17]。然而E2水平易受药物影响，故妊娠早期单纯检测血清E2水平预测妊娠结局存在局限性。

1.4 激活素A、抑制素A

激活素A主要由滋养细胞合成分泌。抑制素A主要由胎盘合成分泌，孕6周开始升高，8～10周达到高峰。激活素A、抑制素A在胚胎生长发育过程中具有重要意义。丁书军用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清激活素A水平，发现先兆流产组显著低于正常妊娠组，并发现血清激活素A与CA125水平诊断先兆流产的灵敏度、特异度均较高[18]。张帆等研究发现难免流产组患者血清激活素A、抑制素A水平显著低于先兆流产继续妊娠及正常妊娠组，并认为联合检测两者及CA125水平评估先兆流产预后具有重要临床价值[19]。血清抑制素A的半衰期较短，有研究认为其水平预测妊娠结局优于P。今后的研究需探讨血清激活素A、抑制素A水平诊断不良妊娠结局的截断值。

单独检测血清性激素水平预测妊娠结局存在诸多局限性，有研究认为联合检测血清水平可提高预测早孕患者不良妊娠结局的灵敏度及特异度。近年来，血清CA125水平预测早期妊娠结局的研究愈多，项华等研究发现血清HCG、P、E2及CA125联合检测诊断先兆流产的敏感性最达95.6%[12]。还有研究证明母体血清CA125水平与血清HCG、P、E2水平呈负相关。血清CA125水平愈高，说明蜕膜细胞破坏越严重，即蜕膜细胞和滋养细胞分离越多，流产的可能性越大。临床广泛使用血清CA125水平结合性激素水平预测不良妊娠结局，其灵敏度、特异度较高。然而这些指标与个体差异、检测方法密切相关，预测妊娠结局的截断值参差不齐，尚缺乏统一参考标准，仍需进一步研究。

2 妊娠早期炎症相关血清水平预测妊娠结局的临床价值

近年来研究证明，流产与感染密切相关。妊娠期生殖道感染可能会导致不良妊娠结局，曹玉华等认为孕期生殖道感染导致孕妇发生绒毛膜羊膜炎，从而导致流产[20]。生殖道感染通常无明显阳性临床表现，较难察觉，易导致不良妊娠结局。故寻找特异性较高的血清指标预测妊娠结局具有重要意义。

2.1 白介素6（IL-6）

IL-6具有诱发子宫收缩和促进宫颈成熟的作用，孕妇血清IL-6高表達与宫内感染、胎膜早破、早产密切相关，临床可用于诊断早期宫内感染。曹玉华发现难免流产组与先兆流产组中IL-6水平增高，其中难免流产组中IL-6水平最高[20]。孕期生殖道感染是影响流产的重要因素，血清IL-6水平可预测流产的发生及结局，今后的研究需探讨其诊断不良妊娠结局的截断值，为临床医生提供统一参考范围。

2.2 C反应蛋白（CRP）

CRP是一种特异性较强的炎症反应因子，能够有效检测子宫内亚临床感染。受精卵着床后，母体会发生轻微炎症反应，血清CRP水平略高于未孕期，但通常≤10mg/L，据报道CRP可检测胎盘是否成功植入。廖庆辉采用ELISA法检测正常早孕组、先兆流产组、稽留流产组血清CRP水平，发现先兆流产组、稽留流产组孕妇CRP水平均高于正常早孕组，且感染发生率也明显升高[21]。翁毅等研究表明血清CRP水平预测早期先兆流产的敏感度较高[22]。然而该指标为诊断感染的常用指标，其单独用于预测妊娠结局尚存在局限性。

2.3 肿瘤坏死因子（TNF-α）

TNF-α是炎症反应过程中最早、最重要的炎症介质。TNF-α水平正常，则滋养层细胞正常增殖、分化和凋亡，从而促进胎盘植入、胚胎生长发育。TNF-α水平过高会抑制滋养细胞活性，诱导滋养细胞凋亡，迫使绒毛膜与底蜕膜分离，雌、孕激素释放水平降低，从而影响胚胎的正常生长发育，最终导致流产。段燕丽、王觅早孕患者血清TNF-α水平与妊娠结局具有相关性，先兆流产患者血清TNF-α水平高于正常妊娠组及继续妊娠组[23-24]。研究显示血清TNF-α水平过高或过低均会影响正常妊娠，故依据其水平预测妊娠结局具有一定的困难。

3 妊娠早期凝血相关血清水平预测妊娠结局的临床价值

研究显示凝血功能异常会导致不良妊娠结局。妊娠期血液处于高凝状态，产后胎盘剥离面血管迅速形成血栓，以此来预防产后出血[1]。然而血液处于异常的高凝状态，也可导致流产、胎盘早剥、胎盘梗死等严重并发症，甚至导致胎儿和孕妇死亡。

3.1 纤维蛋白原（Fib）

Fib是一种多功能血浆球蛋白，由肝脏合成，作为凝血因子Ⅰ参与体内凝血过程。研究指出Fib水平同血液粘稠度、血小板聚集能力等呈正相关，Fib高水平提示机体处于高凝状态。妊娠期孕妇Fib水平异常升高会形成胎盘局部血栓，造成复发性流产、早产等不良妊娠结局。谭玲玲等研究发现先兆流产组血清Fib水平升高，血液高凝状态与先兆流产存在相关性，推荐保胎治疗以抗凝、改善胎盘血液循环为主[25]。安丽娟等发现Fib水平由高到低分别为过期流产组、难免流产组、先兆流产、顺利分娩组[26]。国内外研究均证明血清Fib水平与妊娠结局存在显著相关性，然而该指标与高凝状态密切相关，单独预测妊娠结局存在局限性。

3.2 D-二聚体（D-Dimer）

D-Dimer是一种特异性纤维蛋白分解产物。D-Dimer水平反映机体纤维蛋白溶解功能，是测定纤溶系统功能的主要因子。若其水平异常升高，表示机体出现继发性纤维蛋白溶解功能亢进。正常情况下，孕期D-Dimer随着孕周的增加会逐渐升高。若其水平异常增高，提示母体血液呈异常高凝状态，会出现先兆流产、稽留流产、难免流产等不良妊娠结局。俞言发现先兆流产组D-Dimer水平显著高于正常妊娠组[27]。冯立红等发现稽留流产组D-Dimer水平明显高于先兆流产及正常妊娠孕妇，说明D-Dimer可有效预测不良妊娠结局[28]。然而D-Dimer水平诊断不良妊娠结局尚无确定的标准，有待进一步研究。

4 妊娠早期免疫性抗体预测妊娠结局的临床价值

流产的发病率逐年上升，大量研究对其病因、病理进行探讨，仍存在部分不明原因的流产。近年来有专家指出妊娠实际上属于“半同种异体移植”，流产的发生可能与自身抗体相关，从免疫学上解释不明原因导致的复发性流产、稽留流产等不良妊娠结局。然而目前此类研究较少，今后需更多的研究专注于此。

4.1 抗心磷脂抗体（ACAb）

ACAb是一种自身免疫性抗体，由与含磷脂的抗原物质反应而产生。ACAb可引发血液高凝，加速血栓形成，影响胚胎成长发育。李树梅、朱晓芳等研究发现流产次数越多，ACAb阳性率越高，说明ACAb是复发性流产的高危因素[29-30]。ACAb可造成胎盘血管炎，出现胎盘循环障碍，导致胎儿出现缺氧、缺血等情况，最终造成流产。刘德琳发现了不明原因复发性流产患者组ACAb阳性率显著高于正常孕产妇组[31]。不同类型流产的ACAb检出率可能不同，这与检测方法、检测对象具有相关性，故单纯依据ACAb阳性预测妊娠结局存在局限性。

4.2 抗子宫内膜抗体（EMAb）

EMAb是存在于子宫内膜中的特异性自身抗体，可激活补体导致子宫内膜发生免疫病理性損伤，使孕妇的子宫内膜分泌不足，严重影响胚胎的正常生长发育，从而导致流产。董延华研究指出既往有流产史患者EMAb水平高于正常妊娠患者[32]。而朱晓芳认为EMAb阳性检出率随流产次数的增多而增加[30]，故临床应积极检测EMAb阳性率，以避免复发性流产的发生。但由于其检测价格昂贵、诊断价值未明确，用于预测妊娠结局尚存在一定局限性。

早孕期，采用准确率较高的血清学指标，有效、准确预测妊娠结局，对于妊娠结局较好的患者，积极采取有效的保胎治疗方案，可显著提高妊娠成功率。对于不良妊娠结局的患者，积极终止妊娠，以避免过度保胎治疗造成胎死宫内过久、母体凝血功能发生异常，DIC等风险。然而不良妊娠结局发病率高、病因错综复杂、且个体差异大，单独检测血清学指标预测妊娠结局存在局限性，且其诊断不良妊娠结局的截断值参差不齐，联合检测血清学指标可提高其诊断妊娠结局的准确性及特异性。故此后的研究需致力于探究联合检测血清指标预测不良妊娠结局的截断值，提高预测妊娠成功的准确性，为临床诊疗提供理论依据，以减少妊娠失败率。

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