CT直方图分析在预测和评估结直肠癌肝转移化疗疗效中的应用研究

王欢欢 刘 松 孙双双 陈美丽 管 月 何 健 周正扬 杨 觅

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见的消化道恶性肿瘤，全球发病率位于癌症发病率第三位[1]。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官；结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)是结直肠癌病人最主要的死亡原因。据统计约为50%的结直肠癌患者会发生肝脏转移；其中约15%～25%结直肠癌病人在原发灶确诊时即合并同时性肝转移(synchronous colorectal 1iver metastases，sCRLMs)，其中约85%无法做到根治性切除[2-5]。若能提前预测和评估其治疗效果将有利于个体化治疗。对于结直肠癌肝转移患者，CT是治疗前评估的首选影像学辅助检查手段，并以RESIST为标准[6]通过对比观察治疗前后肝转移灶CT图像，可在形态学上对CRLM进行疗效评价[7-8]，但不能反映病变的整体信息及异质性。基于灰度直方图的分析近年来已广泛应用。 Mougiakakou SG、Gletsos M等提取基于肝脏病变CT图像的纹理特征，可准确鉴别肝内局灶性病变性质[9-10]。近期关于CT增强图像纹理分析的应用报道逐渐增多，门脉期肝脏实质CT图像纹理分析较之CT灌注图像可更好地预测结直肠癌肝转移患者的生存，增强扫描可提供病灶的血供情况及病灶内部血流变化特征，可以显示评估常规CT图像所不能观察的这种改变[11-13]。本研究拟对此进行初步探讨分析，为临床评估疗效并制订后续治疗方案提供有效辅助手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性研究。从2014年4月至2017年8月，共搜集22例结直肠癌伴肝转移患者。纳入标准：①内镜引导下穿刺病理或者手术病理证实为结直肠癌；②影像学检查或肝脏穿刺活检证实肝脏转移灶；③化疗前后均行平扫和增强各期CT检查。排除标准：①初次CT检查前接受过局部或系统的治疗(射频消融治疗或手术)；②未能接受随访患者；③肝脏转移灶最小径小于10 mm，不足以包含一个感兴趣区(ROI)；④伪影导致图像质量差，影响CT图像后处理。经过筛选我们的研究共纳入22例患者，临床病理学特征见表1。

1.2 CT扫描

CT扫描前对患者进行屏气呼吸训练，患者采取仰卧位脚先进体位进行16或64多层螺旋CT((Light Speed Pro 16,VCT,or HD Discovery 750,GE Healthcare,US))的扫描。扫描参数如下：管电压：120kV；管电流：250～350 mA；层厚：5 mm；层距：5 mm；FOV:35～50 cm；矩阵：512×512；旋转时间：0.7 s；螺距：1.375；重建计算：标准。增强CT扫描：使用高压注射器(Medrad Stellant CT Injector System;One Medrad Drive Indianola,PA,US)按照3.0 ml/s的流速注射80～120 ml静脉注射(1.5ml/kg体重)碘海醇(欧乃派克，350 mgI/ml，GE Healthcare,上海，中国)，分别于静脉注射对比剂后30s、70s和5min获得动脉期、静脉期和延迟图像，所有病人均顺利完成增强扫描，无造影剂过敏等不良反应。

表1 肠癌伴肝转移患者的临床病理学特征

1.3 图像分析与后处理

具有8～9年腹部影像学读片经验的两名影像学医师，在不了解临床病理等信息的情况下，分别对图像进行分析与后处理，从PACS系统上下载平扫和增强各期CT图像，并加载至直方图软件(Image Analyzer 2.0,China)进行直方图分析。在平扫及增强各期横断面图像上沿肿瘤边界手动勾画出每一层感兴趣区ROI，包括坏死部分。获取ROI后，进行CT直方图的分析并生成13个参数，包括：(1)平均值(Mean，平均灰度强度)；(2)最大值(Max，最大灰度强度)；(3)最小值(Min，最小灰度强度)；(4-9)5、10、25、50、75、90百分位数(Percentile，累积直方图的百分位数灰度强度)；(10)最大频率(Max_frequency，直方图的峰值)；(11)众数(Mode，在直方图中出现最频繁的灰度值)；(12)斜度(Skewness，直方分布图的对称性)；(13)峰度(Kurtosis，直方分布图的峰值)。分别对平扫及各期图像进行分析。对两位放射科医生的平均值的组间一致性统计分析。

1.4 疗效评估标准

依据RECIST标准[6]中肿瘤最大径变化率=(治疗前最大径-治疗后最大径)/治疗前最大径×100%，将疗效分为4组：①CR组：肿瘤病灶完全消失；②PR组：肿瘤最大径缩小率达到30%；③PD组：肿瘤最大径增加率达到20%；④SD组：肿瘤最大径变化率介于PR与PD之间。并把CR、PR、SD组归为非进展组，PD组归为进展组。

1.5 统计学分析

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。患者一般特征连续性变量采用独立样本t检验。P<0.05具有统计学差异。对具有统计学意义的直方图参数，进行受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析并计算相应的曲线下面积(area under curve,AUC)。ROC曲线分析采用MedCalc18.9.0 + x64软件，截断值采用最大约登指数计算：约登指数=灵敏度-(1-特异度)。

2 结果

本研究最终CR组0例，PR组3例，SD组13例，PD组6例，非进展组16例，进展组6例。

各期全容积直方图参数值治疗前后差异性分析见表2～表5，除平扫(Percentile75、Percentile90和skewness)、静脉期(Kurtosis)、延迟期(Skewness和Kurtosis)外，其余参数均有统计学差异。

第1、2次CT扫描各期(平扫、动脉、静脉及延迟)全容积直方图参数在非进展组和进展组中有显著性差异的有Mode(平扫第1次)、Min(动脉期第2次)和Min(延迟期第2次)，P均<0.05(表6)，其中Min(延迟期第2次)的P值最小，为0.021。

表2 平扫期治疗前后全容积直方图参数值

表3 动脉期治疗前后全容积直方图参数值

表4 静脉期治疗前后全容积直方图参数值

表5 延迟期治疗前后全容积直方图参数值

非进展与进展组存在显著差异的参数区分两组的诊断效能(表7)，其中Mode(平扫第1次)、Min(动脉期第2次)和Min(延迟期第2次)是有统计学意义的，Min(动脉期第2次)的AUC值最高，达到0.813，在诊断界值为17时，敏感度和特异度为100%和56.25%；Mode(平扫第1次)的准确度达到了72.7%，如图1。

表6 非进展组和进展组的阳性全容积直方图参数值

表7 全容积直方图参数对区分非进展组与进展组的诊断效能

图1 Mode(平扫第1次)的ROC曲线分析

3 讨论

结直肠癌肝转移病灶的各期CT全容积直方图参数在治疗前后存在显著性差异，其中动脉期的全部参数在治疗前后均有差异。

Mean，Min，Max分别代表了全容积的平均，最小和最大CT值。治疗后各期Mean值均显著下降，治疗后的Min值除动脉期升高外，余各期均降低，治疗后Max值在平扫期及延迟期升高，在动脉期及静脉期降低。经过化疗后，病灶内细胞发生坏死、溶解液化，细胞密度减低，因此整体平均CT值及最小CT值均会下降；Max在动脉期及静脉期较治疗前减低，因为化疗药物会破坏肿瘤血管并抑制肿瘤血管生成，使其血流灌注降低，强化程度因血流量及血流速度而不同，肿瘤供血血管减少后，血流量减少，因此在动脉期及静脉期呈现下降趋势。Max frequency和Mode分别代表最大频率和最大频率所在的CT值。Max frequency在治疗后均较治疗前升高而Mode值除延迟期外均较治疗前降低。

低百分位数和高百分位数分别代表了肿瘤中CT值低和高的成分，但是这一类参数在各期不稳定，Percentile5、10在平扫、静脉期和延迟期降低，动脉期升高；Percentile75、90在平扫、动脉期及静脉期均下降，延迟期升高；Percentile25、50在各期均降低。之前已有研究Miles等[12]发现，肝脏的纹理与隐匿性恶性肿瘤和不良预后有关。且胡飞翔等[14]研究结直肠癌肝转移疗效评估发现，CT门静脉期低的均值、方差、偏度和百分位数(10%、50%、90%、99%)鉴别缓解与非缓解组具有统计学意义(P<0.05)；其中90th百分位数具有较高的诊断准确率(81.82%)，AUC值为0.854；然而本研究只发现这些参数在治疗前后有显著性差异，在鉴别进展组及非进展组间无统计学意义，可能因本研究样本量较小有关，还需要进一步扩大样本量，进行全容积、全期相、多参数进行研究。

偏度和峰度分别代表了直方图纵向和横向偏离正态分布的程度。偏度描述变量分布对称性，峰度反应与正态分布相比某一分布相对尖锐度；偏度和峰度的绝对值越大，分布形态偏移程度越大。通常认为相对恶性的肿瘤，其影像灰度分布偏离正态的程度越高，高的偏度性表示肿瘤具有较高的异质性，反映区域内密度比较高，易出现出现、坏死囊变及黏液样变等。本研究中治疗后较治疗前，偏度在各期均有升高，因肿瘤在接受治疗后，其内坏死囊变异质性更加显著。但峰度仅在平扫和动脉期有显著差异，这可能与本研究的样本量相对不足有关。

在全容积直方图参数中，本研究中三个参数Mode(平扫第1次)、Min(动脉期第2次)和Min(延迟期第2次)可以区分非进展组与进展组，其中AUC值最高的Min(动脉期第2次)，AUC值为0.813，但是min属于极值，代表最小值，易波动，且受ROI范围影响较大，故其准确度需考虑；在ROC曲线分析中，mode的准确度最高，达到了72.7%，mode反映了众数，其中包含了大部分的观测数据，并剔除了相应的极值，这些最大值可能代表ROI勾画过程中无法去除的肿瘤部分供血分支血管，最小值可能反应了治疗之后坏死液化的部分。因此，mode能更准确地反映肿瘤本身的真实成分，在区分进展组与非进展组有潜在价值。

本研究存在以下不足之处：首先，是属于单中心的回顾性研究，存在选择偏倚；其次样本量较小，还需要多中心、大样本量及前瞻性研究进一步验证。其次，本研究所包含的病理类型均为腺癌，未能和其他病理类型进行比较分析。

CRLM患者的肝脏病灶全容积直方图参数在治疗前后存在显著性变化，且在动脉期均有统计学差异；其中Mode和Min参数可帮助预测治疗后是否有进展。CT全容积直方图分析在作为评估和预测结直肠肝转移化疗疗效中具有潜在的临床价值。