中性粒细胞与淋巴细胞比值对急性脑出血病人短期预后不良的预测价值

滕兆平，刘卫国，杨小旺，张富山，杨永新，褚小鹏

急性脑出血(acute intracerebral hemorrhage，AICH)是指原发性脑实质出血，是神经科的常见疾病，在我国约占所有住院卒中的18.8%～47.6%，其起病急，病情凶险，致死致残率高[1]。脑出血后颅内发生的病理生理过程主要包括原发性脑损伤和继发性脑损伤，脑出血后炎症性反应是继发性脑损伤的重要组成部分，是影响病人预后的主要因素之一[2-3]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)为近年来研究较多的炎症指标，是预测肿瘤、急性冠脉综合征、缺血性脑卒中等多种疾病的病情严重程度和预后的强有力的预测因子[4]。有关NLR预测急性脑出血病人预后的临床研究相对有限，部分研究尚存争议[5]。本研究旨在分析影响急性脑出血病人短期预后的各种因素，重点评价入院时NLR对急性脑出血病人短期预后不良的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析 2018年 1 月—2018年12月在扬州市江都人民医院神经内科住院诊治并经头颅CT证实的154例急性脑出血病人的临床资料，纳入标准：①符合中国脑出血诊治指南(2014)的诊断标准；②年龄≥18岁；③发病时间≤24 h；④临床资料完整，依从性好。排除标准：①各种继发性脑出血，包括外伤性脑出血、原发性或转移性脑肿瘤及蛛网膜下腔出血；②有严重肝肾等重要脏器功能不全、血液病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤；③发病时合并感染；④病前改良Rankin评分量表(mRS)评分>3分。最终符合标准的病人为 128例，根据3个月时mRS量表评分分为预后良好组(87例)与预后不良组(41例)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 记录病人入院时的人口统计学特征及基线临床资料，包括年龄、性别、高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、卒中史、用药史、吸烟、饮酒等个人不良生活史以及基线收缩压、舒张压和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分。高血压病定义[6]：有高血压病史，服用抗高血压药，无高血压病病史，入院不同时间测量血压，至少3次收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。糖尿病定义[7]：有糖尿病病史或空腹血糖≥7.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L。高脂血症定义[8]：有高脂血症或服用降脂药、入院检查血脂异常。吸烟史：发病前每天吸烟≥10支，并且持续时间≥1年。饮酒史：酒精摄入≥60 g/d并连续饮酒≥1年[9]。

1.2.2 影像学和实验室检查 所有病人入院时完成头颅CT扫描检查，由至少两位影像科医师对头颅影像学检查结果进行评估，脑出血部位分为：脑叶、深部脑出血、脑干、小脑、出血破入脑室等；应用多田氏公式计算血肿体积[10]。病人入院时采集肘正中静脉血完成血常规、入院时即刻血糖(ABG)等相关实验室指标检测，根据中性粒细胞计数(ANC)与淋巴细胞计数(ALC)计算NLR值。

1.2.3 预后评估 病人于发病后3个月时由神经内科专科医师对其进行门诊随访，使用mRS评分量表评估其转归，评分标准为，0分：完全无症状；1分：轻微症状；2分：轻度残疾；3分：中度残疾；4分：重度残疾；5分： 严重残疾：6分：死亡；mRS≤3分定义为预后良好，mRS 评分>3分定义为预后不良。

2 结 果

2.1 两组病人入院时临床资料比较 与预后良好组相比，预后不良组年龄、入院时基线NIHSS评分以及糖尿病、脑卒中病史、饮酒的比例均明显高于预后良好组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。详见表1。

表1 两组入院时临床资料比较

2.2 两组病人入院时影像学和实验检查指标比较 与预后良好组相比，预后不良组病人血肿体积较大、出血破入脑室的比例较高，差异均有统计学意义(P均<0.05)；预后不良组外周血白细胞计数(WBC)、ANC、NLR及ABG均明显升高，ALC明显降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)，两组脑出血部位及血小板计数(PLT)比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。详见表2。

表2 两组影像学特征和实验检查指标比较

2.3 影响急性脑出血病人短期预后不良的危险因素 将表1和表2中单因素分析差异有统计学意义的指标作为自变量(包括年龄、糖尿病、脑卒中病史、饮酒史、出血破入脑室、基线NIHSS评分、血肿体积、NLR、ABG)，预后是否不良为因变量(预后不良=1，预后良好=0)，采用二元Logistic 回归分析，结果显示，入院时病人年龄、血肿体积、基线NIHSS评分、NLR及ABG升高是急性脑出血短期预后不良的独立危险因素(P<0.05)。详见表3。

表3 影响急性脑出血病人预后的多因素分析

2.4 NLR、WBC、ANC、ALC与基线NIHSS评分和血肿体积的相关性分析 Spearman和Pearson相关性分析结果显示，NLR、WBC、ANC与基线NIHSS评分和血肿体积之间均存在明显的正相关(P<0.05)；ALC与基线NIHSS评分和血肿体积存在明显的负相关(P<0.05)。详见表4。

表4 NLR、WBC、ANC、ALC与基线NIHSS评分和血肿体积的相关性分析

2.5 NLR、WBC、ANC和ALC预测急性脑出血短期预后不良的诊断效能比较 NLR、WBC、ANC和ALC预测急性脑出血短期预后不良的ROC曲线下面积分别为0.817、0.789、0.752、0.744，说明NLR对急性脑出血短期预后不良的预测价值优于WBC、ANC和ALC。当NLR预测预后的Youden指数为0.555时，对应的截断值为4.07，灵敏度为85.4%，特异度为70.1%，阳性预测值和阴性预测值分别为57.4%、91.0%。详见表5、图1。

图1 NLR、WBC、ANC和ALC预测急性脑出血短期预后不良的ROC曲线

表5 NLR、WBC、ANC和ALC预测急性脑出血短期预后不良的诊断效能

3 讨 论

目前，脑出血尚无特异性治疗方法，因此，研究和了解影响脑出血预后的相关因素对早期判断预后、指导治疗具有重要意义[11]。既往研究显示，年龄、血肿体积及NIHSS评分是评价急性脑出血病人临床转归的可靠指标。本研究共纳入128例急性脑出血病人，根据3个月时mRS评分，其中预后不良组41例，约占脑出血病人的32.0%，通过二元Logistic分析显示，病人入院时年龄、血肿体积、基线NIHSS评分、NLR及ABG升高是急性脑出血病人预后不良的独立危险因素(P<0.05)，与既往相关文献报道一致[12-15]。

脑出血后继发性脑损伤主要是炎症、脑水肿及代谢产物的毒性作用，血肿周围炎性反应是继发性脑损伤的重要部分，浸润的炎性细胞并非全部来源于血肿，而主要来源于外周血，脑出血后在交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活动的影响下，导致外周血中性粒细胞计数升高，淋巴细胞计数降低，脑出血实验性研究表明，中性粒细胞是脑出血后第一批从外周血主动趋化至出血部位的白细胞，浸润的中性粒细胞释放炎性和细胞毒性介质，通过有利于毛细血管通透性、细胞肿胀和血脑屏障损伤而增强血肿周围水肿，炎症级联反应和血肿周围肉芽组织毛细血管高通透性对内皮细胞和基底膜的损伤导致血肿扩大，而脑水肿和血肿扩大又有利于神经炎症途径的增强，并最终导致神经功能恶化[16-18]。淋巴细胞是主要的免疫调节细胞，淋巴细胞作为细胞和体液反应的关键参与者，对宿主抵御病原体至关重要，其减少和功能失活是脑损伤的特征，是脑出血预后不良的独立危险因素[19]，相关研究表明，低百分比的淋巴细胞与卒中后感染率增加和不良转归独立相关[20-21]。NLR结合了炎症反应时中性粒细胞、淋巴细胞水平变化的两种相反情况的白细胞亚群变化指标，其较单一指标客观性更强，预测准确性更高，可作为急性期炎症反应评价指标，并提示病情的严重程度，NLR越高炎性反应越重，脑出血病人病情越严重[22]。

本研究单因素分析结果显示，预后不良组NLR、WBC、ANC计数明显高于预后良好组，而ALC明显低于预后良好组，差异均有统计学意义(P<0.001)。二元Logistic 回归分析显示，NLR升高是预后不良的独立危险因素(P<0.001)，与既往相关文献的研究结果一致[23]，NLR、WBC、ANC、ALC与基线NIHSS评分及血肿体积的相关性经Spearman和Pearson相关性分析结果显示，NLR、WBC、ANC与基线NIHSS评分和血肿体积之间均存在明显的正相关(P<0.05)，ALC与基线NIHSS评分和血肿体积之间存在明显的负相关(P<0.05)，NLR值越高急性脑出血病人血肿体积越大、基线NIHSS评分越高，与其他实验室指标相比，NLR与基线NIHSS评分和血肿体积之间的相关性更好，与既往相关研究结论一致[22，24]。本研究以NLR、WBC、ANC和ALC作为实验室指标，通过ROC曲线评价其对急性脑出血病人3个月预后不良的预测价值，ROC曲线分析显示，NLR、WBC、ANC、ALC预测预后不良的曲线下面积分别为0.817、0.789、0.752和0.744，说明NLR对急性脑出血病人预后不良的预测价值优于WBC、ANC、ALC，当NLR预测预后不良的Youden指数为0.555时，对应的NLR最佳截断值为4.07，提示当急性脑出血病人入院NLR>4.07时预后不良的风险更大，但在本研究中NLR预测预后不良的阳性预测值欠佳，可能与影响急性脑出血预后的因素较多有关，单一指标没有充分反映整体情况，需要联合两种或两种以上指标提高预测价值[23，25]。

综上所述，本研究结果显示入院时年龄、血肿体积、基线NIHSS评分、NLR及ABG升高是急性脑出血病人短期预后不良的独立危险因素，入院时NLR对急性脑出血病人短期预后不良有一定的预测价值。由于本研究属小样本单中心研究，实验室指标受样本采集时间影响较大，缺乏动态观察等，因此，临床医师应根据病人的临床资料、影像学特征和实验室检验结果，综合评估病人的预后，及时做出判断并采取相应的治疗措施。