微循环障碍对急性冠脉综合征病人行经皮冠状动脉介入治疗预后影响的Meta分析

郎 文，姜钧文，季康寿，洪林巍，李晨晨

心血管疾病(CVD)已成为全世界人民最主要的死亡原因，约占全部死亡原因的30%[1]。在我国CVD的患病人数(约2.9亿人)仍持续升高，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)患病人数为1 100万人[2]，急性冠脉综合征(ACS)为其急性发病的类型，是导致CAD病人死亡的主要原因，其中急性心肌梗死的死亡率约占58.7%[3]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前应用最广泛的再灌注治疗方式，能有效降低ACS病人死亡率，改善病人的远期预后。有研究发现，PCI后心肌梗死溶栓治疗心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)3级发生心血管事件的病人冠状动脉血流储备(CFR)存在明显差异[4-5]。因此，对冠状动脉微循环进行评估具有显著的临床意义。虽然Xiu等[6]就心肌灌注对已知或可疑CAD病人预后的影响进行Meta分析，并证明心肌灌注异常病人发生心血管事件的风险要明显高于对照组。目前发表的关于微循环障碍对ACS行PCI病人远期预后的研究，证明了微循环障碍病人的死亡率和不良事件发生率较高，但差异无统计学意义，并且缺乏相关的Meta分析研究。本研究就微循环障碍对ACS行PCI病人远期预后的影响进行Meta分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究设计类型 前瞻性队列研究。

1.2 研究对象类型 纳入标准：①已确诊的ACS并行PCI治疗的病人，ACS诊断标准依据《第四版心肌梗死通用定义》[7]《2015欧洲心脏病学会(ESC)指南：非ST段抬高型急性冠脉综合征的管理》[8]；②年龄≥18岁；③由经验丰富的术者于PCI后利用心脏超声造影对病人进行评价，并将病人分为微循环障碍组和正常对照组；④随访时间≥6个月。排除标准：①心源性休克或合并其他危及生命的非心脏疾病；②实施心脏超声造影检查存在技术困难者；③重复文献；④会议摘要、个案报道、病例分析、信件、共识、回顾性研究；⑤非英文、中文文献。

1.3 结局指标 结局指标为6个月或1年内病人死亡，或发生复合事件[非致死性心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常或心脏复律除颤器(ICD)植入、再灌注治疗]。

1.4 检索策略

1.4.1 数据库 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library，检索时间为建库至2018年7月26日。同时对纳入文献及近年来相关综述的参考文献进行检索。

1.4.2 检索策略 ①coronary artery disease；②myocardial infarction；③acute coronary syndrome；④myocardial ischemia；⑤unstable angina；⑥contrast echocardiography；⑦cardiac ultrasound imaging；⑧cardiac acoustic contrast；⑨myocardial contrast agents；⑩left ventricular opacification；：①～⑤取并集；：⑥～⑩取并集；：与取交集。

1.5 质量评价 由两位评价人员采用纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对纳入的研究单独进行质量评价，如果结果出现分歧，由第3位评价人员协助解决。评价内容包括研究人群的选择、可比性、结果评价。满分为9颗星，若总分>6颗星则认为是高质量研究。

1.6 资料提取 由两名评价者独立提取资料并通过讨论达成一致，若讨论后仍存在分歧，由第3位研究者协助解决。提取以下资料：第一作者、发表年代、研究所在国家、年龄段、研究设计类型、性别、吸烟、糖尿病、高血压、死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常或植入ICD例数、样本量、随访时间、微循环障碍定义等。数据不全的部分通过邮件形式联系作者，若不能获取资料，则采用现有数据进行分析。

1.7 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3 软件及Stata15.0软件进行Meta分析。分类变量使用相对危险度(RR)来评价微循环障碍与死亡率以及复合事件之间的相关性。若RR<1表明结果偏向微循环障碍病人，即正常对照组的死亡率或复合事件发生率更高；反之亦然。Meta分析根据异质性大小选用固定效应模型或随机效应模型。合并效应的计算优先选用固定效应模型法。但若存在较大异质性，采用以下方法探讨异质性来源：亚组分析，剔除潜在偏倚的试验结果行敏感性分析；若异质性仍存在，采用随机效应模型。各研究间的异质性检验采用I2和χ2检验评估，P<0.10，I2>50%则异质性较大。采用Egger′s检验分析主要结局指标的发表偏倚情况，若P<0.05，或95%置信区间(CI)不包括0，则提示存在发表偏倚。发表偏倚的计算由Stata15.0软件进行。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检文献去重后共2 375篇文献，通过检索纳入文献及近年相关综述的参考文献补充5篇，通过阅读题名及摘要除外2 349篇文献，对剩余31篇文献进行全文阅读，最终纳入5篇文献[9-13]。文献的具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本情况 研究共纳入587例病人，纳入病人年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、入院到再灌注的时间、随访时间等基本情况见表1。病人心脏超声造影检查的基本情况见表2。

表1 纳入研究的基本信息

表2 病人心脏超声造影检查的基本情况

(续表)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 微循环障碍对病人死亡率的影响 4项研究[10-13]报道了微循环障碍组及正常对照组病人6个月的死亡人数，4项研究之间未见明显的异质性(χ2=1.34，P=0.72，I2=0%)，采用固定效应模型。3项研究[9，11-12]报道了病人1年的死亡人数，研究之间无明显异质性(χ2=1.22，P=0.54，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，微循环障碍组病人6个月、1年的死亡率均高于正常对照组[OR=6.05，95%CI(1.40，26.05)，P=0.02；RR=7.63，95%CI(1.94，29.97)，P=0.004]。详见图2、图3。

图2 两组6个月死亡率比较的森林图

图3 两组1年内死亡率比较的森林图

2.3.2 微循环障碍对病人复合事件发生率的影响 3项研究[9，12-13]报道了微循环障碍组与正常对照组6个月内复合事件的发生例数，无明显异质性(χ2=1.49，P=0.47，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，微循环障碍组病人6个月内复合事件发生率高于正常对照组[RR=3.60，95%CI(2.12，6.12)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组6个月复合事件发生率比较的森林图

2.3.3 研究的质量评价及发表偏倚 采用NOS量表对研究进行质量评价，其中1项研究[9]评分为6颗星，4项研究[10-13]评分为7颗星，为高质量研究。详见表3。采用Egger′s法检验纳入文献的发表偏倚，P均>0.05，95%CI包括0。但由于纳入文献数量较少，Egger′s法对于发表偏倚的检验存在局限性。

表3 纳入研究质量评价

3 讨 论

本研究结果显示，与正常对照组相比，存在微循环障碍的ACS行PCI病人6个月、1年的死亡率较高，6个月不良事件的发生率较高。因此，评估病人是否存在冠状动脉微循环障碍对判断病人的预后具有重要的价值。

冠状动脉微循环是由前微动脉(直径100～500 μm)、微动脉(直径<100 μm)组成，约50%以上的冠状动脉阻力由微动脉参与，微动脉的舒张与收缩受到心肌代谢产物控制，前微动脉的舒缩则受管腔内压力变化的影响[14]。微动脉和前微动脉的收缩和舒张对心肌灌注进行调节，满足生理或病理条件下心肌对能量的需求。有研究对非特异性胸痛非CAD病人进行研究，随访4年发现心肌灌注障碍是CAD死亡、ACS、再灌注治疗的独立预测因子[15]。另有研究发现，对已知或可疑CAD病人，心肌灌注障碍是病人远期死亡率、非致死性心肌梗死的独立预测因子，并且其预测价值要高于室壁运动障碍[16]。

虽然冠状动脉造影是诊断CAD的金标准，但是当血管内残余狭窄较小并且血管床坏死范围<50%时，冠状动脉出现反应性的充血，同时血管内造影剂充盈排空迅速，导致心脏超声造影提示“无复流”时TIMI分级仍为3级[17]。由于肉眼无法识别直径<100 μm的微动脉，心脏超声造影在检测微循环障碍时体现出了明显优势，并且大量研究表明，心脏超声造影检测冠状动脉疾病的敏感性和特异性与放射性核素骨显像(SPECT)相似，其敏感性和特异性分别为81%和83%[18]。此外，心脏超声造影体现出较高的安全性，目前不良反应主要包括头痛、恶心、皮肤潮红、后背疼痛等，多不需要药物干预，且极少出现造影剂过敏反应(发生率为1/10 000)[19]。有研究将心脏超声造影用于评估终末期肾衰竭的病人心肌灌注情况，研究中心脏超声造影并未导致不良事件的发生[20]。此外，心脏超声造影的禁忌证较少，包括既往出现对造影剂、血液制品过敏的病人，重度肺动脉高压，心脏右向左分流或双向分流的病人[21]。但对于后两者临床上尚存在争议。心脏超声造影的不良反应较少，可于床旁完成操作，对于因转运而出现风险的病人是良好选择，而且超声造影剂不会使肾功能不全病人的肾功能进一步恶化，对于肾功能不全合并可疑胸痛的病人有较高的应用价值。

本研究的局限性：首先，本研究仅纳入5项研究，样本量较小，由于纳入文献数量较少，采用Egger′s检验进行发表偏倚检测，结果存在一定的局限性，不能除外研究具有发表偏倚的可能；其次，不同的研究对微循环障碍的定义存在差异，不同的定义可能会导致在进行分组时存在偏倚，有可能对结果造成影响。因此，统一心脏超声造影对微循环障碍的评价方式及诊断标准有助于提高临床研究的准确性；最后，各研究中病人进行超声造影检查时间不同，PCI后即刻行心脏超声造影检查的病人存在心肌缺血再灌注损伤的可能性大，有研究认为PCI后48 h是检测心肌微血管完整性的最佳时机，可能与术后用药使病理性充血、微血管收缩、栓塞等缓解有关[22]。但由于研究的样本量较小，对于检测微循环障碍的最佳时机仍需要更多研究支持。

综上所述，微循环障碍对于判断ACS病人PCI后的预后情况具有很高的价值，微循环障碍病人远期死亡率和不良事件发生率要高于微循环正常的病人。因此，完善ACS行PCI后病人的心脏超声造影检查，并对存在微循环障碍的病人进行药物干预，有助于改善病人远期预后、降低病人死亡率。