清热解毒法治疗颈动脉粥样硬化有效性及安全性的 Meta分析

李宏林，孙善美，宋鲁成

颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)在老龄化人群中非常普遍，是目前公认的造成同侧脑血管事件的重要危险因素，与心血管疾病的发生也密切相关[1]。Ross[2]教授在1986年首次提出动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种慢性炎症性疾病，是由于各种因素引起动脉内皮细胞和平滑肌细胞过度炎症损伤以及纤维化而导致的一种过度防御反应。有学者认为，火热邪气对颈动脉粥样硬化的形成有重要意义，炎性介质和血管活性物质的过度释放可看作中医的“毒邪”[3-4]。近年来，越来越多的学者研究清热解毒法对颈动脉粥样硬化的影响，但对于清热解毒中药联合常规西药疗效的研究都是小规模研究，获得的结论不够可靠和全面。因此，本研究主要利用循证医学系统评价的方法研究清热解毒中药联合西药常规治疗颈动脉粥样硬化的有效性和安全性，以获得更可靠和全面的结论，更好地指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索中国知识资源总库(CNKI)、中文科技期刊数据库(维普)、中国学术期刊数据库(万方)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、MedLine、Cochrane Library。中文数据库检索词：①“清热解毒”或“泻火解毒”或“清火解毒”或“解毒”或“清热”等；②“颈动脉粥样硬化”或“颈动脉硬化”或“动脉粥样硬化”等。英文检索词：①“Clearing heat”或“Detoxication”或“Qingrejiedu”或“Qingre”或“Jiedu”；②“Carotid Artery Diseases”或“Carotid Atherosclerosis”或“Atherosclerosis”。文献的研究类型为随机对照试验(RCT)；检索日期：自建库起至2019年5月31日。

1.2 纳入标准 ①研究对象为经彩色多普勒检查确诊为颈动脉粥样硬化的病人；②干预措施：试验组为清热解毒法联合西药常规治疗，对照组为西药常规治疗；③研究类型为RCT；④报告中含有必要的评价指标及结果，如：颈动脉内中膜厚度(IMT)、血脂水平、颈动脉斑块面积及不良反应等。

1.3 排除标准 ①动物实验、综述、临床验案、经验总结、评论及讲座等；②非RCT；③试验组方药包含其他中医治法，如活血法、补肾法等；④对照组非西药常规治疗；⑤文献信息收录不完整或不清晰；⑥重复发表的文献或同一研究等。

1.4 文献资料提取及文献质量评价 建立文献提取及录入表，由两位研究员独立提取文献信息。提取信息包括：①题目、作者、发表时间、文献来源等；②样本含量、受试者基本特征、干预措施、治疗时间、结局指标及结果、不良反应等。意见分歧时邀请第3位研究员进行讨论解决。根据Jadad′s评分量表[5]对纳入研究进行质量评价， 具体包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、退出与失访、随访等方面。总分为5分，1～2分视为低质量研究，3～5分视为高质量研究。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行数据合成和Meta分析。二分类变量数据选择相对危险度(risk ratio，RR)，连续型变量选择均方差(mean difference，MD)或标准均方差(standardized mean difference，SMD)，两者均以95%CI表示。采用χ2检验对文献进行异质性检验，若I2<50%或P>0.1则采用固定效应模型，若I2>50%或P<0.1则采用随机效应模型进行Meta分析；最后绘制森林图和漏斗图。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 初检1 411篇文献，利用文献管理软件Note Express去除重复文献后剩余1 070篇；阅读题目和摘要剔除不符合纳入标准的文献，剩余79篇；根据纳入标准和排除标准阅读全文，最终纳入文献9篇[6-14]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 共纳入9项[6-14]符合标准的RCT，共607例病人，其中试验组304例，对照组303例。治疗时间4～24周，疗效评价指标涉及IMT、颈动脉斑块Crouse积分、斑块面积、血脂水平、临床风险事件等。详见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献的质量 纳入的9篇文献均采用“随机”方法，其中5项研究[7-9，11，13]采用随机数字表法，1项研究[10]采用抽签法，均未提及分配隐藏、盲法、随访情况。详见表2。

表2 纳入文献Jadad′s量表评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 IMT 5项研究[6-9，12]报道了IMT，根据纳入研究是否限定合并病(糖尿病、冠心病)进行亚组分析，纳入文献异质性较小(P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组在降低IMT方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.10，95%CI(-0.11，-0.08)，P<0.000 01]。详见图2。

图2 两组IMT比较的森林图

2.4.2 颈动脉斑块Crouse积分 4项研究[7，9，13-14]报道了颈动脉斑块Crouse积分，各研究间具有异质性(P=0.01，I2=71%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组颈动脉斑块Crouse积分比较差异无统计学意义[MD=-0.64，95%CI(-1.40，0.13)，P=0.10]。详见图3。

图3 两组颈动脉斑块Crouse积分比较的森林图

2.4.3 颈动脉斑块面积 3项研究[8，10，13]报道了颈动脉斑块面积，纳入研究异质性较小(P=0.23，I2=32%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组颈动脉斑块面积小于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.12，95%CI(-0.16，-0.09)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组颈动脉斑块面积比较的森林图

2.4.4 血脂水平 6项研究[7，9，11-14]报道了血脂水平，根据血脂指标的不同，按照TG、TC、LDL-C及HDL-C进行亚组分析，纳入研究异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组TG、LDL-C水平改善程度优于对照组(P<0.05)，但在降低TC、提高HDL-C水平方面差异无统计学意义(P>0.05)。详见图5。

图5 两组血脂指标比较的森林图

2.4.5 临床风险事件发生率 3项研究[7，10，14]报道了临床风险事件发生情况，纳入文献异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组临床风险事件发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.47，95%CI(0.23，0.94)，P=0.03]。详见图6。

图6 两组临床风险事件发生率比较的森林图

2.4.6 不良反应 3项研究[7，11，14]报道了不良反应的发生情况，其中屈静[7]和张鑫等[11]研究中对照组4例病人出现丙氨酸氨基转移酶升高，王珊珊[14]的研究报道了试验组4例病人出现轻度胃部不适症状，其余研究均未提及不良反应或不良事件的发生。

2.5 敏感性分析 对报道IMT和HDL-C的文献进行敏感性分析，发现异质性增大，提示结果不稳定。可能与文献质量、研究限定的不同病种(高血压、糖尿病)、治疗时间等偏倚因素有关，在各项结局指标的分析中改变效应量，结果无明显变化，提示评价结果稳定性尚可，但逐一剔除纳入研究后重新进行分析，发现合并结果的异质性明显下降，提示文献质量较低，干预措施、受试对象、干预时间等因素可能为异质性的来源，需要更多高质量规范化的研究进一步证实其有效性。详见表3。

表3 敏感性分析

2.6 发表偏倚 对报道了IMT的文献绘制漏斗图，漏斗图显示不完全对称，表明可能存在发表偏倚，详见图7。偏倚来源可能为：①研究者及实施者的主观因素；②研究设计未采用盲法可能会影响研究结果；③受试病人基础疾病及治疗前各项指标基础水平存在差异；④超声测量者存在主观因素；⑤纳入研究较少。

图7 两组IMT比较的漏斗图

3 讨 论

3.1 清热解毒中药治疗颈动脉粥样硬化的理论依据 目前认为动脉粥样硬化是由多种因素引起动脉壁内皮细胞损伤和脂质堆积，进而形成动脉壁附着粥样斑块的疾病[15]，许多学者由此提出不同的机制学说，包括脂质渗入学说、损伤表达学说、血流动力学说、炎症反应学说等。《血证论·脏腑病机论》中就有火结胸中、火不宣发引起胸痹的论述：“火结则为结胸，为痞，为火痛；火不宣发则为胸痹”。王永炎[16]认为邪气亢盛，败坏形体即转化为毒，毒系脏腑功能和气血运行失常使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成。在动物实验中，金银花、连翘、马齿苋、半边莲等清热解毒中药对于小鼠、家兔都有抑制动脉粥样硬化进展、减小斑块的作用[17]，因此，以清热解毒类中药治疗动脉粥样硬化有一定的理论依据。

3.2 研究结果分析 本研究Meta分析结果显示，试验组在降低IMT值、减小斑块面积、降低TG及LDL-C水平及提高临床总有效率方面优于对照组(P<0.05)，但在降低Crouse积分、TC及提高HDL-C水平方面，差异无统计学意义(P>0.05)；2项研究报道了对照组4例病人转氨酶升高，1项研究报道了试验组4例病人出现轻度胃部不适症状，其余研究均未提及不良反应或不良事件的发生。表明清热解毒中药治疗颈动脉粥样硬化有一定优势。纳入文献试验组的中药方剂多为黄连解毒汤、葛根芩连汤的原方或加减方，黄连、黄芩作为主要成分在所纳入的RCT中应用频次最高，其他清热解毒类中药是否也有治疗颈动脉粥样硬化的作用有待进一步探索。

3.3 本研究的局限性 本研究的局限性主要包含3个方面：①本Meta分析纳入的9项RCT中，研究方法均为“随机”，其中5项研究采用随机数字表法，1项研究明确指出采用抽签法，但均未提及分配隐藏，因采用中药制剂治疗，尤其是中药汤剂，难以在对照组中实施盲法，因此，在研究方法上可能存在偏倚；②纳入文献中有2项RCT研究对象分别选取了颈动脉粥样硬化合并糖尿病和高血压的病人，在研究对象选择上具有一定的偏倚并成为异质性来源之一；③本Meta分析纳入的研究均为国内文献，文献质量较低，对外推广性较差，纳入研究较少、样本量小，需要纳入更多高质量、大样本的临床试验进一步研究，为清热解毒中药治疗颈动脉粥样硬化提供临床依据。