芪参益气滴丸对慢性肺源性心脏病病人和肽素及细胞因子的影响

王 博，王 伟，商 丽

慢性肺源性心脏病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)主要是由肺部胸廓或肺动脉病变引起的肺动脉高压以及右心室肥大，常伴右心衰竭。临床治疗难度较大，其致死率及致残率均较高[1-2]。目前西医治疗方法虽较多，效果尚不理想。芪参益气滴丸是气虚血瘀的中药制剂，相关研究显示其有抗血小板聚集、增强心功能、抗炎及免疫调节、改善微循环等作用[3]。本研究旨在观察芪参益气滴丸对肺源性心脏病病人和肽素及免疫细胞因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月—2018年10月我院收治的慢性肺源性心脏病病人192例，其中男104例，女88例；年龄65～81(72.84±5.31)岁。纳入标准：①符合中华医学会修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[4]；②美国纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ～Ⅳ级者。排除标准：冠心病、风湿性心脏病及其他心脏病；急性脑血管疾病、恶性肿瘤、严重感染及肝肾功能不全者。按照随机数字表法分为治疗组与对照组，每组96例。两组年龄、性别、体重等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过，所有病人或家属均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组给予常规治疗，如低流量氧疗、原发病治疗、强心、利尿等；治疗组在常规治疗基础上加用芪参益气滴丸(天士力制药集团股份有限公司生产，国药准字Z20030139，每袋0.5 g)，口服，每次0.5 g，每日3次，28 d为1个疗程。

1.3 观察指标 ①治疗前后分别观察两组临床效果，测定6 min步行距离(6-MWT)，彩色多普勒超声测定左心室射血分数(LVEF)。②分别于治疗前后取外周静脉血3 mL，分离血清，采用 Cardiac Reader 自动检测分析仪测定N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)。采用酶联免疫吸附法测定和肽素浓度，试剂购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)水平，试剂盒购自博海生物科技工程有限公司，严格按说明书操作，测得OD450值根据标准曲线换算为浓度，即每毫升血清中的含量。

1.4 疗效判定 根据全国肺源性心脏病专业会议修订的肺源性心脏病急性发作期综合疗效判定标准[5]，显效：间断咳嗽，痰为白色泡沫黏痰，易咯出，双肺偶闻啰音，肺部炎症大部分吸收，心肺功能改善达2级，生活自理；有效：阵咳，痰为黏脓痰，不易咯出，双肺有散在啰音，肺部炎症部分吸收，心肺功能改善达1级，神清，能在床上活动；无效：上述各项指标无改善或恶化。

2 结 果

2.1 两组治疗前后心功能比较 治疗前两组NT-proBNP、6-MWT、LVEF及和肽素比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组NT-proBNP、和肽素浓度均降低，6-MWT、LVEF均升高，且治疗组较对照组改善更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后心功能比较 (±s)

2.2 两组IL-4、IL-6、IL-10含量比较 治疗前两组IL-4、IL-6、IL-10含量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组IL-4、IL-6、IL-10含量降低，且治疗组较对照组降低明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血清IL-4、IL-6、IL-10含量比较 (±s) 单位：ng/L

2.3 两组治疗前后IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比较 治疗前两组IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组IFN-γ、TNF-α、IL-12含量均升高，且治疗组较对照组升高明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比较 (±s) 单位：ng/L

2.4 NT-proBNP与IFN-γ/IL-4比值的相关性 Pearson相关分析显示：治疗前慢性肺源性心脏病病人NT-proBNP与血清IFN-γ/IL-4比值呈负相关(r=-0.892，P=0.001)。即慢性肺源性心脏病病人心力衰竭越严重，NT-proBNP水平越高，二者比值越小。详见图1。

图1 NT-proBNP与IFN-γ/IL-4比值的相关性

3 讨 论

慢性肺源性心脏病多发生于中老年人，发病率较高。慢性肺源性心脏病的初始环节是慢性阻塞性肺部疾病病人炎症细胞释放多种炎性因子一起参与气道壁、肺泡壁的结构破坏和重塑[6]。形成的机制涉及体液因素、组织因素、神经因素等多方面的相互作用。近年来，有关细胞因子和炎症递质在慢性肺源性心脏病急性发作中的作用逐渐引起了临床重视[7]。

Th细胞分泌的炎性因子能极大地促进慢性肺源性心脏病病人气道局部炎症的发生发展，其水平变化可能是导致病人病情反复发作的重要原因[8]。Th1细胞以分泌 IL-12、 IFN-γ和 TNF-α为主，主要介导细胞免疫应答，在抗感染、排斥反应和自身免疫疾病的诱导过程中起重要作用，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6 和 IL-10为主，主要介导体液免疫应答，辅助抗体产生，在变态反应中起主导作用。二者能互相调节、相互拮抗。维持着正常机体内Th1/Th2细胞因子的动态平衡。若二者失衡，将导致细胞因子网络的紊乱，影响细胞免疫和体液免疫的功能，导致感染性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病[9-10]。本研究中芪参益气滴丸可影响免疫细胞亚群的动态平衡，能明显上调血清中IFN-γ、TNF-α、IL-12含量，下调IL-4、IL-6、IL-10含量。因此，对Th1/Th2细胞应答平衡具有一定的调节作用，能明显增强细胞免疫应答，改善病人的免疫功能。

和肽素是由精氨酸加压素前体分泌的糖肽。当机体处于感染、酸中毒、低氧血症状态时，和肽素被释放入血[11]。最近研究发现，心力衰竭时，由于心室受损或心室机械牵张力增强，和肽素水平明显增高，是心力衰竭最有价值的预后指标和死亡预测因素[12]。NT-proBNP是由心室心肌细胞分泌的内源性多肽类激素，主要反映心室压力与容量负荷的变化，随着心功能的下降，分泌量呈上升趋势，是评价心力衰竭疗效和预后的重要指标[13]。本研究结果表明，采用芪参益气滴丸治疗慢性肺源性心脏病病人，可明显降低病人血浆NT-proBNP、和肽素水平，提高6-MWT、LVEF，明显改善心功能，并且应用过程中未见任何毒副作用。

慢性肺源性心脏病归属于中医学“胸痹”“心悸”“肺胀”等范畴，气虚血瘀贯穿整个疾病过程。急性发作期以痰热壅肺、气滞血瘀、肺失宣降为主。辨证论治，急治其标，缓治其本。中医治疗多以益气温阳、通脉、活血化瘀为主[14]。芪参益气滴丸为益气活血的代表制剂，主要有黄芪、丹参、三七、降香为有效成分。其中黄芪扶正固本、补气升阳、祛瘀不伤正，为君药；丹参及三七活血祛瘀通络，为臣药；降香温通行滞，为佐药[15]。现代药理研究表明，黄芪具有抗氧化、免疫调节的作用；丹参有抗炎、保护血管内皮功能[16]。芪参益气滴丸通过提高细胞免疫功能，抑制变态反应，抗自由基，抗血小板聚集，改善血液流变学，降低血黏度，改善肺微循环等作用。

芪参益气滴丸对慢性肺源性心脏病的治疗途径、作用靶点比较复杂，可能是通过多个层面影响免疫系统，从而发挥治疗作用。病情缓解后，血清和肽素及细胞因子浓度显著改善，表明治疗是有效的。说明芪参益气滴丸能改善慢性肺源性心脏病病人血清和肽素及细胞因子水平。